【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及马来酸氯苯那敏制备，具体为一种马来酸氯苯那敏合成工艺。
技术介绍
1、马来酸氯苯那敏（loratadine）是一种抗过敏药物，常用于治疗过敏性鼻炎、花粉症和皮肤过敏症状，如荨麻疹。它属于第二代抗组胺药物，能够阻断组胺的作用，从而减轻过敏反应引起的症状，如打喷嚏、鼻塞、流鼻涕和瘙痒。
2、目前合成马来酸氯苯那敏步骤一般以苯胺为原料，经过酰化、氯化反应，得到苯那敏，而后以马来酸为原料，经过酸酐反应，得到马来酸盐，最后将苯那敏和马来酸盐在碱性条件下缩合，得到马来酸氯苯那敏。
3、但是现有技术都需要分离纯化中间体，如公开号为cn106883167a的一种新的马来酸氯苯那敏合成方，该药物包括如下顺序的步骤：(1)对氯氰苄在催化剂二茂钴的催化下和乙炔气体反应，生成对氯苄基吡啶；(2)对氯苄基吡啶在氨基钠的催化下和n，n-二甲基氯乙烷反应，生成氯苯那敏，然后和马来酸中和反应，生成马来酸氯苯那。
技术实现思路
1、（一）解决的技术问题
2、针对现有技术的不足，本专利技术提供了一种马来酸氯苯那敏合成工艺，具备不需分离纯化中间体，简化操作步骤，提高产物收率，缩短生产周期，降低生产成本等效果显著等优点，解决了上述技术的问题。
3、（二）技术方案
4、为实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：一种马来酸氯苯那敏合成工艺，包括以下步骤：
5、步骤一、2-（4-氯苯基）-2-（吡啶-2-基）丙二腈的制备：
6、
7、在氮气保护下，向1l反应瓶中加入无水甲苯250ml和氨基钠25.6g，开启搅拌，滴加2-（4-氯苯基）丙二腈101.5g和无水甲苯150ml的混合溶液；滴毕保温反应1小时，继续滴加2-氯吡啶56.8g和无水甲苯50ml的混合溶液；滴毕保温反应至完全，反应毕，加水淬灭反应，静置分液；上层甲苯液，用50℃热水洗涤（300ml×2），静置分液，甲苯液收集；
8、步骤二、2-（4-氯苄基）吡啶的制备：
9、
10、在氮气保护下，向甲苯液中加入75%硫酸溶液，搅拌后静置分液，下层水溶液为330g，开启搅拌和加热，温控140~150℃回流反应至完全，冷却至室温，加入甲苯300ml，用氢氧化钠溶液调节ph=8~9，静置分液；上层甲苯液，用50℃热水洗涤（100ml×2），静置分液，甲苯液为365g；
11、步骤三、氯苯那敏的制备：
12、
13、在氮气保护下，将甲苯液加入1l反应瓶中，开启搅拌和加热，温控110~120℃回流分水至完全（水分控制：＜0.1%），冷却至40~45℃，加入氨基钠，继续搅拌反应1小时；温控50~55℃，滴加二甲氨基氯乙烷和无水甲苯200ml的混合溶液；滴毕，保温反应至完全，冷却至10℃，加水淬灭反应，静置分液；上层甲苯液，用50℃热水洗涤（200ml×2），静置分液，甲苯液收集，先减压蒸馏脱尽甲苯，后高真空蒸馏，收集淡黄色油状物（160~170℃/3~5mmhg）约117g，收率85.1%；
14、步骤四、马来酸氯苯那敏的制备：
15、
16、向1l反应瓶中加入马来酸50g和无水乙醇234g，搅拌溶解；加入氯苯那敏117g，搅拌成盐反应1小时，加入活性炭，升温至76~80℃保持回流1小时；过滤，滤液降温至-2～0℃，保温结晶；抽滤得马来酸氯苯那敏粗品约152g，向500ml反应瓶中加入马来酸氯苯那敏粗品152g、无水乙醇228g和活性炭2.9g，开启搅拌和加热，升温至76~80℃保持回流1小时；过滤，滤液降温至-2～0℃，保温结晶；抽滤、洗涤，干燥得马来酸氯苯那敏精品约141g，收率84.7%。
17、优选的，所述步骤一中搅拌温控为25~35℃。
18、通过上述技术方案，通过将搅拌温控在25~35摄氏度范围内可以促进反应速率，维持反应均匀性，促进反应物与溶剂的溶解，并保持稳定的反应条件。
19、优选的，所述步骤一中淬灭反应加水量为300ml。
20、通过上述技术方案，通过添加适量的水来淬灭反应，可以有效降低反应温度和火灾风险，淬灭反应后，水与有机溶剂形成两相体系，可以通过分液得到上层的有机相和下层的水相，这有助于分离产物、副产物和催化剂等，方便进一步的纯化和处理。
21、优选的，所述步骤二中向甲苯液中加入75%硫酸溶液为200g，搅拌时间为1小时。
22、通过上述技术方案，通过添加硫酸可以增加反应速率，降低反应温度和能量要求，从而提高合成产物的产量和纯度，搅拌1小时可以使加入的硫酸充分与甲苯液混合，并确保反应条件在足够的时间内保持稳定。
23、优选的，所述步骤二中氢氧化钠溶液纯度为30%。
24、通过上述技术方案，通过使用30%纯度的氢氧化钠溶液，可以更精确地控制反应速率和反应进程，确保反应条件的稳定性和可控性。
25、优选的，所述步骤三中氨基钠加入量为28g。
26、通过上述技术方案，通过氨基钠有效催化反应，提高反应效率和产物得率。
27、优选的，所述步骤三中二甲氨基氯乙烷加入量为81g。
28、通过上述技术方案，通过二甲氨基氯乙烷提供足够的反应物，促进目标化合物的合成反应。
29、优选的，所述步骤三中淬灭反应加水量为200ml。
30、通过上述技术方案，通过足够的水量可以有效地迅速降低反应体系的温度，稀释反应物和产物，从而有效地停止反应的进行，并避免不必要的副反应或意外发生。
31、优选的，所述步骤四中搅拌成盐反应1小时后所加入的活性炭加入量为3g。
32、通过上述技术方案，通过活性炭加入有效地吸附和去除反应中产生的杂质和不纯物质，提高产物的纯度和质量。
33、优选的，所述步骤四中保温结晶市场为两小时。
34、通过上述技术方案，通过进行两小时的保温结晶，充分促进晶体的形成和生长，有助于产物结晶出更大且更纯净的结晶体。
35、与现有技术相比，本专利技术提供了一种马来酸氯苯那敏合成工艺，具备以下有益效果：
36、1、本专利技术通过采用“一锅法”合成氯苯那敏，该方法不需分离纯化中间体，达到了不需分离纯化中间体，简化操作步骤的有益效果。
37、2、本专利技术通过缩合反应的转化率和选择性均达98%以上，氯苯那敏收率达85%以上达到了提高产物收率，缩短生产周期的有益效果。
38、3、本专利技术通过2-（4-氯苯基）丙二腈来源于对氯苯乙腈生产中的副产物，提高了资源利用率，减少了三废排放，达到了降低生产成本等效果显著的有益效果。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种马来酸氯苯那敏合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的马来酸氯苯那敏合成工艺，其特征在于：所述步骤一中搅拌温控为25~35℃。
3.根据权利要求1所述的马来酸氯苯那敏合成工艺，其特征在于：所述步骤一中淬灭反应加水量为300ml。
4.根据权利要求1所述的马来酸氯苯那敏合成工艺，其特征在于：所述步骤二中向甲苯液中加入75%硫酸溶液为200g，搅拌时间为1小时。
5.根据权利要求1所述的马来酸氯苯那敏合成工艺，其特征在于：所述步骤二中氢氧化钠溶液纯度为30%。
6.根据权利要求1所述的马来酸氯苯那敏合成工艺，其特征在于：所述步骤三中氨基钠加入量为28g。
7.根据权利要求1所述的马来酸氯苯那敏合成工艺，其特征在于：所述步骤三中二甲氨基氯乙烷加入量为81g。
8.根据权利要求1所述的马来酸氯苯那敏合成工艺，其特征在于：所述步骤三中淬灭反应加水量为200ml。
9.根据权利要求1所述的马来酸氯苯那敏合成工艺，其特征在于：所述步骤四中搅拌成盐反应1小时后所加入的活性
10.根据权利要求1所述的马来酸氯苯那敏合成工艺，其特征在于：所述步骤四中保温结晶时长为两小时。
...【技术特征摘要】
1.一种马来酸氯苯那敏合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的马来酸氯苯那敏合成工艺，其特征在于：所述步骤一中搅拌温控为25~35℃。
3.根据权利要求1所述的马来酸氯苯那敏合成工艺，其特征在于：所述步骤一中淬灭反应加水量为300ml。
4.根据权利要求1所述的马来酸氯苯那敏合成工艺，其特征在于：所述步骤二中向甲苯液中加入75%硫酸溶液为200g，搅拌时间为1小时。
5.根据权利要求1所述的马来酸氯苯那敏合成工艺，其特征在于：所述步骤二中氢氧化钠溶液纯度为30%。
6.根据...
【专利技术属性】
技术研发人员：张明，龚华银，滕卫军，
申请(专利权)人：台州市源众药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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