【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、利用通过快速扩增方案(rep)离体培养的til的过继性细胞疗法已在患有癌症的患者的宿主免疫抑制之后产生成功的过继性细胞疗法。然而，在一些情况下，经转移的til的存活率和抗肿瘤活性可在转移至患者后降低。
2、已研究施用支持性免疫刺激剂(例如，细胞因子)以增强t细胞疗法。然而，此类免疫刺激剂需要高全身性剂量，其可引起不期望的毒性。
3、因此，仍需要经改善的用于治疗癌症的til疗法。
技术实现思路
1、本文提供了使用经修饰的til治疗癌症的组合物和方法，其中，经修饰的til包含与其细胞表面缔合的一种以上免疫调节剂(例如，细胞因子)。与til缔合的免疫调节剂提供局部免疫刺激作用，其可有利地增强患者接受者中的til存活率、增殖和/或抗肿瘤活性。因此，本文公开的组合物和方法提供有效的癌症疗法。
2、一方面，本文提供了治疗有需要的患者或受试者的癌症的方法，其包括施用肿瘤浸润性淋巴细胞(til)群体，可选地，其中，该患者或受试者已接受至少一种先前疗法，til的一部分为经修饰的til，使得该经修饰的til中的每一个包含与其表面膜缔合的免疫调节组合物。
3、一方面，本文提供了治疗有需要的患者或受试者的癌症的方法，其包括施用经修饰的肿瘤浸润性淋巴细胞(til)群体，该方法包括以下步骤：
4、(a)通过将自受试者获得的肿瘤样本处理成多个肿瘤碎片，获得和/或接受来自从受试者或患者切除的肿瘤的第一til群体；
5、(b)将
6、(c)通过在包含il-2的细胞培养基中培养第一til群体来进行第一扩增，以产生第二til群体，其中，第一扩增在提供第一透气表面区域的密闭容器中进行，第一扩增进行约3天至14天以获得第二til群体，自步骤(b)至步骤(c)的转变在不打开系统的情况下进行；
7、(d)通过用额外的il-2、okt-3和抗原呈递细胞(apc)补充第二til群体的细胞培养基来进行第二扩增，产生第三til群体，其中，第二扩增进行约7天至14天以获得第三til群体，第三til群体为治疗性til群体，第二扩增在提供第二透气表面区域的密闭容器中进行，自步骤(c)至步骤(d)的转变在不打开系统的情况下进行；
8、(e)收集自步骤(d)获得的治疗性til群体，其中，自步骤(d)至步骤(e)的转变在不打开系统的情况下进行；
9、(f)将来自步骤(e)的所收集的til群体转移至输注袋，其中，自步骤(e)至(f)的转移在不打开系统的情况下进行；
10、(g)通过冷冻保存过程，冷冻保存来自步骤(f)的包含所收集的til群体的输注袋；
11、(h)向受试者施用治疗有效剂量的来自步骤(g)的输注袋的第三til群体；以及
12、(i)在施用(h)之前的任何时间修饰til的一部分，使得经修饰的til中的每一个包含与其表面膜缔合的免疫调节组合物。
13、一方面，本文提供了治疗有需要的患者或受试者的癌症的方法，该方法包括施用肿瘤浸润性淋巴细胞(til)群体，该方法包括以下步骤：
14、(a)通过将自受试者获得的肿瘤样本处理成多个肿瘤碎片，获得来自从受试者切除的肿瘤的第一til群体；
15、(b)将肿瘤碎片添加至密闭系统中；
16、(c)通过在包含il-2的细胞培养基中培养第一til群体来进行第一扩增，产生第二til群体，其中，第一扩增在提供第一透气表面区域的密闭容器中进行，第一扩增进行约3天至11天以获得第二til群体，自步骤(b)至步骤(c)的转变在不打开系统的情况下进行；
17、(d)通过用额外的il-2、okt-3和抗原呈递细胞(apc)补充第二til群体的细胞培养基来进行第二扩增，产生第三til群体，其中，第二扩增进行约7天至11天以获得第三til群体，第二扩增在提供第二透气表面区域的密闭容器中进行，自步骤(c)至步骤(d)的转变在不打开系统的情况下进行；
18、(e)收集自步骤(d)获得的第三til群体，其中，自步骤(d)至步骤(e)的转变在不打开系统的情况下进行；
19、(f)将来自步骤(e)的所收集的第三til群体转移至输注袋，其中，自步骤(e)至(f)的转移在不打开系统的情况下进行；
20、(g)通过冷冻保存过程，冷冻保存来自步骤(f)的包含所收集的til群体的输注袋；
21、(h)向受试者施用治疗有效剂量的来自步骤(g)的输注袋的第三til群体；以及
22、(i)在施用(h)之前的任何时间修饰til的一部分，使得经修饰的til中的每一个包含与其表面膜缔合的免疫调节组合物。
23、一方面，本文提供了治疗有需要的患者或受试者的癌症的方法，其包括施用肿瘤浸润性淋巴细胞(til)群体，该方法包括以下步骤：
24、(a)由手术切除、针吸活体组织切片、粗针活体组织切片、小活体组织切片或用于自患者或受试者的癌症获得含有肿瘤和til细胞的混合物的样本的其他方式，获得和/或接受第一til群体，
25、(b)将第一til群体添加至密闭系统中；
26、(c)通过在包含il-2的细胞培养基中培养第一til群体来进行第一扩增，产生第二til群体，其中，第一扩增在提供第一透气表面区域的密闭容器中进行，第一扩增进行约3天至11天以获得第二til群体，自步骤(b)至步骤(c)的转变在不打开系统的情况下进行；
27、(d)通过用额外的il-2、okt-3和抗原呈递细胞(apc)补充第二til群体的细胞培养基来进行第二扩增，产生第三til群体，其中，第二扩增进行约7天至11天以获得第三til群体，第二扩增在提供第二透气表面区域的密闭容器中进行，自步骤(c)至步骤(d)的转变在不打开系统的情况下进行；
28、(e)收集自步骤(d)获得的第三til群体，其中，自步骤(d)至步骤(e)的转变在不打开系统的情况下进行；
29、(f)将来自步骤(e)的所收集的第三til群体转移至输注袋，其中，自步骤(e)至(f)的转移在不打开系统的情况下进行；
30、(g)通过冷冻保存过程，冷冻保存来自步骤(f)的包含所收集的til群体的输注袋；
31、(h)向受试者施用治疗有效剂量的来自步骤(g)的输注袋的第三til群体；以及
32、(i)在施用(h)之前的任何时间修饰til的一部分，使得经修饰的til中的每一个包含与其表面膜缔合的免疫调节组合物。
33、另一方面，本文提供了治疗有需要的患者或受试者的癌症的方法，其包括施用经修饰的肿瘤浸润性淋巴细胞(til)群体，该方法包括以下步骤：
34、(a)自受试者或患者切除肿瘤，该肿瘤包含第一til群体，可选地，通过手术切除、针吸活体组织切片、粗针活体组织切片、小活体组织切片或用于自癌症获得含有肿瘤及til细胞本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种治疗有需要的患者或受试者的癌症的方法，所述方法包括施用肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)群体，其中，可选地，患者或受试者已接受至少一种先前疗法，
2.一种治疗有需要的患者或受试者的癌症的方法，所述方法包括施用经修饰的肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)群体，所述方法包括以下步骤：
3.一种治疗有需要的患者或受试者的癌症的方法，所述方法包括施用肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)群体，所述方法包括以下步骤：
4.一种治疗有需要的患者或受试者的癌症的方法，所述方法包括施用肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)群体，所述方法包括以下步骤：
5.一种治疗有需要的患者或受试者的癌症的方法，所述方法包括施用经修饰的肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)群体，所述方法包括以下步骤：
6.一种治疗有需要的患者或受试者的癌症的方法，所述方法包括施用肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)群体，所述方法包括以下步骤：
7.一种治疗有需要的患者或受试者的癌症的方法，所述方法包括施用肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)群体，所述方法包括以下步骤：
8.一种将肿瘤浸润性淋巴细
9.一种将肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)扩增为治疗性TIL群体的方法，所述方法包括以下步骤：
10.一种将肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)扩增为治疗性TIL群体的方法，所述方法包括以下步骤：
11.一种将肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)扩增为治疗性TIL群体的方法，所述方法包括以下步骤：
12.一种将肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)扩增为治疗性TIL群体的方法，所述方法包括以下步骤：
13.根据权利要求9至12中任一项所述的方法，其中，第一扩增分为第一步骤和第二步骤，所述方法还包括通过在含有IL-2的细胞培养基中培养第一TIL群体来进行第一扩增的第一步骤，产生自肿瘤碎片或样本脱出的TIL，将肿瘤碎片或样本中剩余的TIL与自肿瘤碎片或样本脱出的TIL分离，可选地，消化肿瘤碎片或样本以产生肿瘤消化物；以及通过在细胞培养基中培养肿瘤碎片或样本或肿瘤消化物中的剩余TIL来进行第一扩增的第二步骤，产生第二TIL群体。
14.一种将肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)扩增为治疗性TIL群体的方法，所述方法包括以下步骤：
15.一种将肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)扩增为治疗性TIL群体的方法，所述方法包括以下步骤：
16.一种将肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)扩增为治疗性TIL群体的方法，所述方法包括：
17.根据权利要求16所述的方法，其中，在步骤(b)中，细胞培养基还包含抗原呈递细胞(APC)，步骤(c)中的培养基中的APC的数目大于步骤(b)中的培养基中的APC的数目。
18.一种将肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)扩增为治疗性TIL群体的方法，所述方法包括：
19.一种将肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)扩增为治疗性TIL群体的方法，所述方法包括：
20.根据权利要求19所述的方法，其中，在步骤(a)中，细胞培养基还包含抗原呈递细胞(APC)，步骤(c)中的培养基中的APC的数目大于步骤(b)中的培养基中的APC的数目。
21.根据权利要求14至18中任一项所述的方法，其中，起始第一扩增分为第一步骤和第二步骤，所述方法还包括通过在含有IL-2的细胞培养基中培养第一TIL群体来进行起始第一扩增的第一步骤，产生自肿瘤碎片或样本脱出的TIL，将肿瘤碎片或样本中剩余的TIL与自肿瘤碎片或样本脱出的TIL分离，可选地，消化肿瘤碎片或样本以产生肿瘤消化物；以及通过在细胞培养基中培养肿瘤碎片或样本或肿瘤消化物中的剩余TIL来进行起始第一扩增的第二步骤，产生第二TIL群体。
22.一种将肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)扩增为治疗性TIL群体的方法，所述方法包括：
23.一种将肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)扩增成治疗性TIL群体的方法，所述方法包括：
24.根据权利要求1至18和21至23中任一项所述的方法，其中，所述癌症选自：黑色素瘤、卵巢癌、宫颈癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺癌、膀胱癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、由人乳头状瘤病毒引起的癌症、头颈癌(包括头颈部鳞状细胞癌(HNSCC))、肾癌和肾细胞癌。
25.一种扩增T细胞的方法，所述方法包括：
26.一种扩增T细胞的方法，所述方法包括：
27.一种扩增来自外周血的外周血淋巴细胞(PBL)的方法，所述方法包括以下步骤：
28.根据权利要求27所述的方法，其中，患者已用依...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种治疗有需要的患者或受试者的癌症的方法，所述方法包括施用肿瘤浸润性淋巴细胞(til)群体，其中，可选地，患者或受试者已接受至少一种先前疗法，
2.一种治疗有需要的患者或受试者的癌症的方法，所述方法包括施用经修饰的肿瘤浸润性淋巴细胞(til)群体，所述方法包括以下步骤：
3.一种治疗有需要的患者或受试者的癌症的方法，所述方法包括施用肿瘤浸润性淋巴细胞(til)群体，所述方法包括以下步骤：
4.一种治疗有需要的患者或受试者的癌症的方法，所述方法包括施用肿瘤浸润性淋巴细胞(til)群体，所述方法包括以下步骤：
5.一种治疗有需要的患者或受试者的癌症的方法，所述方法包括施用经修饰的肿瘤浸润性淋巴细胞(til)群体，所述方法包括以下步骤：
6.一种治疗有需要的患者或受试者的癌症的方法，所述方法包括施用肿瘤浸润性淋巴细胞(til)群体，所述方法包括以下步骤：
7.一种治疗有需要的患者或受试者的癌症的方法，所述方法包括施用肿瘤浸润性淋巴细胞(til)群体，所述方法包括以下步骤：
8.一种将肿瘤浸润性淋巴细胞(til)扩增为治疗性til群体的方法，所述方法包括：
9.一种将肿瘤浸润性淋巴细胞(til)扩增为治疗性til群体的方法，所述方法包括以下步骤：
10.一种将肿瘤浸润性淋巴细胞(til)扩增为治疗性til群体的方法，所述方法包括以下步骤：
11.一种将肿瘤浸润性淋巴细胞(til)扩增为治疗性til群体的方法，所述方法包括以下步骤：
12.一种将肿瘤浸润性淋巴细胞(til)扩增为治疗性til群体的方法，所述方法包括以下步骤：
13.根据权利要求9至12中任一项所述的方法，其中，第一扩增分为第一步骤和第二步骤，所述方法还包括通过在含有il-2的细胞培养基中培养第一til群体来进行第一扩增的第一步骤，产生自肿瘤碎片或样本脱出的til，将肿瘤碎片或样本中剩余的til与自肿瘤碎片或样本脱出的til分离，可选地，消化肿瘤碎片或样本以产生肿瘤消化物；以及通过在细胞培养基中培养肿瘤碎片或样本或肿瘤消化物中的剩余til来进行第一扩增的第二步骤，产生第二til群体。
14.一种将肿瘤浸润性淋巴细胞(til)扩增为治疗性til群体的方法，所述方法包括以下步骤：
15.一种将肿瘤浸润性淋巴细胞(til)扩增为治疗性til群体的方法，所述方法包括以下步骤：
16.一种将肿瘤浸润性淋巴细胞(til)扩增为治疗性til群体的方法，所述方法包括：
17.根据权利要求16所述的方法，其中，在步骤(b)中，细胞培养基还包含抗原呈递细胞(apc)，步骤(c)中的培养基中的apc的数目大于步骤(b)中的培养基中的apc的数目。
18.一种将肿瘤浸润性淋巴细胞(til)扩增为治疗性til群体的方法，所述方法包括：
19.一种将肿瘤浸润性淋巴细胞(til)扩增为治疗性til群体的方法，所述方法包括：
20.根据权利要求19所述的方法，其中，在步骤(a)中，细胞培养基还包含抗原呈递细胞(apc)，步骤(c)中的培养基中的apc的数目大于步骤(b)中的培养基中的apc的数目。
21.根据权利要求14至18中任一项所述的方法，其中，起始第一扩增分为第一步骤和第二步骤，所述方法还包括通过在含有il-2的细胞培养基中培养第一til群体来进行起始第一扩增的第一步骤，产生自肿瘤碎片或样本脱出的til，将肿瘤碎片或样本中剩余的til与自肿瘤碎片或样本脱出的til分离，可选地，消化肿瘤碎片或样本以产生肿瘤消化物；以及通过在细胞培养基中培养肿瘤碎片或样本或肿瘤消化物中的剩余til来进行起始第一扩增的第二步骤，产生第二til群体。
22.一种将肿瘤浸润性淋巴细胞(til)扩增为治疗性til群体的方法，所述方法包括：
23.一种将肿瘤浸润性淋巴细胞(til)扩增成治疗性til群体的方法，所述方法包括：
24.根据权利要求1至18和21至23中任一项所述的方法，其中，所述癌症选自：黑色素瘤、卵巢癌、宫颈癌、非小细胞肺癌(nsclc)、肺癌、膀胱癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、由人乳头状瘤病毒引起的癌症、头颈癌(包括头颈部鳞状细胞癌(hnscc))、肾癌和肾细胞癌。
25.一种扩增t细胞的方法，所述方法包括：
26.一种扩增t细胞的方法，所述方法包括：
27.一种扩增来自外周血的外周血淋巴细胞(pbl)的方法，所述方法包括以下步骤：
28.根据权利要求27所述的方法，其中，患者已用依鲁替尼或另一种白介素-2诱导型t细胞激酶(itk)抑制剂预治疗。
29.根据权利要求26或28所述的方法，其中，患者对用依鲁替尼或另一种itk抑制剂的治疗而言是难治性的。
30.根据权利要求2至29中任一项所述的方法，其中，所述免疫调节组合物包含一种以上膜锚定的免疫调节融合蛋白，所述膜锚定的免疫调节融合蛋白各自包含一种以上免疫调节剂和细胞膜锚部分。
31.根据权利要求30所述的方法，其中，所述一种以上免疫调节剂包括一种以上细胞因子。
32.根据权利要求31所述的方法，其中，所述一种以上细胞因子包括il-2、il-6、il-7、il-9、il-12、il-15、il-18、il-21、il-23、il-27、ifnγ、tnfa、ifnα、ifnβ、gm-csf或gcsf或它们的变体。
33.根据权利要求32所述的方法，其中，所述一种以上细胞因子包括il-12。
34.根据权利要求33所述的方法，其中，所述il-12包含连接至人il-12p40亚基的人il-12p35亚基。
35.根据权利要求34所述的方法，其中，所述人il-12p35亚基具有seq id no:247的氨基酸序列，所述人il-12p40亚基具有seq id no:248的氨基酸序列。
36.根据权利要求32所述的方法，其中，所述一种以上细胞因子包括il-15。
37.根据权利要求36所述的方法，其中，所述il-15为人il-15。
38.根据权利要求37所述的方法，其中，所述人il-15具有seq id no:258的氨基酸序列。
39.根据权利要求32所述的方法，其中，所述一种以上细胞因子包括il-18。
40.根据权利要求39所述的方法，其中，所述il-18为人il-18。
41.根据权利要求40所述的方法，其中，所述人il-18具有seq id no:269或seq id no:270的氨基酸序列。
42.根据权利要求32所述的方法，其中，所述一种以上细胞因子包括il-21。
43.根据权利要求42所述的方法，其中，所述il-21为人il-21。
44.根据权利要求43所述的方法，其中，所述人il-21具有seq id no:271的氨基酸序列。
45.根据权利要求30所述的方法，其中，所述一种以上免疫调节剂包括cd40激动剂。
46.根据权利要求45所述的方法，其中，所述cd40激动剂为抗cd40结合结构域或cd40l。
47.根据权利要求46所述的方法，其中，所述cd40激动剂为包含重链可变结构域(vh)和轻链可变结构域(vl)的cd40结合结构域。
48.根据权利要求47所述的方法，其中，所述cd40结合结构域的vh和vl选自以下：
49.根据权利要求47或48所述的方法，其中，所述cd40结合结构域为scfv。
50.根据权利要求46所述的方法，其中，所述cd40激动剂为具有seq id no:273的氨基酸序列的人cd40l。
51.根据权利要求30至50中任一项所述的方法，其中，所述膜锚定的免疫调节融合蛋白自n末端至c末端根据下式：s-ia-l-c，式中，s为信号肽，ia为免疫调节剂，l为接头，c为细胞膜锚部分。
52.根据权利要求30至51中任一项所述的方法，其中，所述细胞膜锚部分包含cd8a跨膜-胞内结构域、b7-1跨膜结构域、b7-2跨膜结构域或cd8a跨膜结构域。
53.根据权利要求52所述的方法，其中，所述细胞膜锚部分包含b7-1跨膜结构域。
54.根据权利要求53所述的方法，其中，所述细胞膜锚部分具有seq id no:239的氨基酸序列。
55.根据权利要求30至54中任一项所述的方法，其中，所述免疫调节组合物包含两种以上不同的膜锚定的免疫调节融合蛋白，所述不同的膜锚定的免疫调节融合蛋白中的每一种各自包含不同的免疫调节剂。
56.根据权利要求55所述的方法，其中，所述不同的免疫调节剂选自：il-2、il-6、il-7、il-9、il-12、il-15、il-18、il-21、il-23、il-27、ifnγ、tnfa、ifnα、ifnβ、gm-csf、gcsf或它们的变体，以及cd40激动剂。
57.根据权利要求56所述的方法，其中，所述不同的免疫调节剂选自：il-12和il-15、il-15和il-18、cd40l和il-15、il-15和il-21，以及il-2和il-12。
58.根据权利要求30至57中任一项所述的方法，其中，所述修饰包括将编码融合蛋白的异源核酸引入til的一部分中，在经修饰的til的表面上表达所述融合蛋白。
59.根据权利要求58所述的方法，其中，使用一种以上选自以下的方法将所述异源核酸引入经修饰的til的基因组中：crispr方法、tale方法、锌指方法和它们的组合。
60.根据权利要求2至29中任一项所述的方法，其中，所述免疫调节组合物包含融合蛋白，所述融合蛋白包含一种以上连接至til表面抗原结合结构域的免疫调节剂。
61.根据权利要求60所述的方法，其中，所述一种以上免疫调节剂包含一种以上细胞因子。
62.根据权利要求61所述的方法，其中，所述一种以上细胞因子包括il-2、il-6、il-7、il-9、il-12、il-15、il-18、il-21、il-23、il-27、ifnγ、tnfa、ifnα、ifnβ、gm-csf或gcsf或它们的变体。
63.根据权利要求62所述的方法，其中，所述一种以上细胞因子包括il-12。
64.根据权利要求62所述的方法，其中，所述一种以上细胞因子包括il-15。
65.根据权利要求62所述的方法，其中，所述一种以上细胞因子包括il-21。
66.根据权利要求60至65中任一项所述的方法，其中，til表面抗原结合结构域包含抗体重链可变结构域和轻链可变结构域。
67.根据权利要求60至66中任一项所述的方法，其中，til表面抗原结合结构域包含抗体或其片段。
68.根据权利要求43至50中任一项所述的方法，其中，til表面抗原结合结构域对以下til表面抗原中的一种以上具有亲和力：cd45、cd4、cd8、cd3、cdlla、cdllb、cdllc、cd18、cd25、cd127、cd19、cd20、cd22、hla-dr、cd197、cd38、cd27、cd196、cxcr3、cxcr4、cxcr5、cd84、cd229、ccr1、ccr5、ccr4、ccr6、ccr8、ccr10、cd 16、cd56、cd 137、ox40或gitr。
69.根据权利要求60至68中任一项所述的方法，其中，所述修饰包括将所述融合蛋白与所述til的一部分在允许所述融合蛋白与所述til的一部分结合的条件下孵育。
70.根据权利要求2至29中任一项所述的方法，其中，所述免疫调节组合物包含纳米颗粒，所述纳米颗粒包含多种免疫调节剂。
71.根据权利要求70所述的方法，其中，所述多种免疫调节剂通过可降解接头共价连接在一起。
72.根据权利要求71所述的方法，其中，所述纳米颗粒包含在所述纳米颗粒的表面上的至少一种聚合物、阳离子聚合物或阳离子嵌段共聚物。
73.根据权利要求70至72中任一项所述的方法，其中，所述一种以上细胞因子包括il-2、il-6、il-7、il-9、il-12、il-15、il-18、il-21、il-23、il-27、ifnγ、tnfa、ifnα、ifnβ、gm-csf或gcsf或它们的变体。
74.根据权利要求73所述的方法，其中，所述一种以上细胞因子包括il-12。
75.根据权利要求73所述的方法，其中，所述一种以上细胞因子包括il-15。
76.根据权利要求73所述的方法，其中，所述一种以上细胞因子包括il-21。
77.根据权利要求70至76中任一项所述的方法，其中，所述纳米颗粒为脂质体、蛋白纳米凝胶、核苷酸纳米凝胶、聚合物纳米颗粒或固态纳米颗粒。
78.根据权利要求77所述的方法，其中，所述纳米颗粒为纳米凝胶。
79.根据权利要求70至78中任一项所述的方法，其中，所述纳米颗粒还包含抗原结合结构域，所述抗原结合结构域结合以下抗原中的一种以上：cd45、cdlla(整合素α-l)、cd 18(整合素β-2)、cd1lb、cd1lc、cd25、cd8或cd4。
80.根据权利要求70至79中任一项所述的方法，其中，所述修饰包括将所述免疫调节组合物连接至所述til的一部分的表面。
81.根据权利要求2至5或9至13中任一项所述的方法，其中，对来自第一扩增的til或来自第二扩增的til或其两者进行修饰。
82.根据权利要求6至8或14至23中任一项所述的方法，其中，对来自起始第一扩增的til或来自快速第二扩增的til或其两者进行修饰。
83.根据权利要求2至5或9至13中任一项所述的方法，其中，在第一扩增之后并在第二扩增之前进行修饰。
84.根据权利要求6至8或14至23中任一项所述的方法，其中，在起始第一扩增之后并在快速第二扩增之前进行修饰，或者在这两个时间点时进行修饰。
85.根据权利要求2至5或9至13中任一项所述的方法，其中，在第二扩增之后进行修饰。
86.根据权利要求6至8或14至23中任一项所述的方法，其中，在快速第二扩增之后进行修饰。
87.根据权利要求2至63中任一项所述的方法，其中，在收集之后进行修饰。
88.根据权利要求2至5或9至13中任一项所述的方法，其中，所述第一扩增进行约11天的时间段。
89.根据权利要求6至8或14至23中任一项所述的方法，其中，所述起始第一扩增进行约11天的时间段。
90.根据权利要求2至5或9至13中任一项所述的方法，其中，在第一扩增中，所述il-2以1000iu/ml与6000iu/ml之间的初始浓度存在于细胞培养基中。
91.根据权利要求6至8或14至23中任一项所述的方法，其中，在起始第一扩增中，所述il-2以1000iu/ml与6000iu/ml之间的初始浓度存在于细胞培养基中。
92.根据权利要求2至5或9至13中任一项所述的方法，其中，在第二扩增步骤中，所述il-2以1000iu/ml与6000iu/ml之间的初始浓度存在，所述okt-3抗体以约30ng/ml的初始浓度存在。
93.根据权利要求6至8或14至23中任一项所述的方法，其中，在快速第二扩增步骤中，所述il-2以1000iu/ml与6000iu/ml之间的初始浓度存在，所述okt-3抗体以约30ng/ml的初始浓度存在。
94.根据权利要求2至5或9至13中任一项所述的方法，其中，所述第一扩增使用透气容器进行。
95.根据权利要求6至8或14至23中任一项所述的方法，其中，所述起始第一扩增使用透气容器进行。
96.根据权利要求2至5或9至13中任一项所述的方法，其中，所述第二扩增使用透气容器进行。
97.根据权利要求6至8或14至23中任一项所述的方法，其中，所述快速第二扩增使用透气容器进行。
98.根据权利要求2至5或9至13中任一项所述的方法，其中，所述第一扩增的细胞培养基还包含选自如下的细胞因子：il-4、il-7、il-15、il-21和它们的组合。
99.根据权利要求6至8或14至23中任一项所述的方法，其中，起始第一扩增的细胞培养基进一步包含选自如下的细胞因子：il-4、il-7、il-15、il-21和它们的组合。
100.根据权利要求2至5或9至13中任一项所述的方法，其中，第二扩增的细胞培养基进一步包含选自如下的细胞因子：il-4、il-7、il-15、il-21和它们的组合。
101.根据权利要求6至8或14至23中任一项所述的方法，其中，快速第二扩增的细胞培养基进一步包含选自如下的细胞因子：il-4、il-7、il-15、il-21和它们的组合。
102.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，所述方法还包括在向患者施用til之前用非骨髓清除式淋巴细胞耗竭方案治疗患者的步骤。
103.根据权利要求102所述的方法，其中，所述非骨髓清除式淋巴细胞耗竭方案包括以下步骤：以60mg/m2/天的剂量施用环磷酰胺两天，然后以25mg/m2/天的剂量施用氟达拉滨三天。
104.根据权利要求102所述的方法，其中，所述非骨髓清除式淋巴细胞耗竭方案包括以下步骤：以60mg/m2/天的剂量施用环磷酰胺并且以25mg/m2/天的剂量施用氟达拉滨两天，然后以25mg/m2/天的剂量施用氟达拉滨三天。
105.根据权利要求102所述的方法，其中，所述非骨髓清除式淋巴细胞耗竭方案包括以下步骤：以60mg/m2/天的剂量施用环磷酰胺并且以25mg/m2/天的剂量施用氟达拉滨两天，然后以25mg/m2/天的剂量施用氟达拉滨一天。
106.根据权利要求103至105中任一项所述的方法，其中，环磷酰胺与美司钠(mesna)一起施用。
107.根据权利要求1至7或102至106中任一项所述的方法，所述方法还包括在向患者施用til之后的第二天开始用il-2方案治疗患者的步骤。
108.根据权利要求1至7或102至106中任一项所述的方法，所述方法还包括在向患者施用til的同一天开始用il-2方案治疗患者的步骤。
109.根据权利要求107或108所述的方法，其中，所述il-2方案为包含600,000或720,000iu/kg的阿地白介素或其生物类似物或变体的高剂量il-2方案，所述方案以每八小时一次15分钟推注的静脉内输注形式施用直至耐受。
110.根据权利要求1至7或102至109中任一项所述的方法，其中，施用治疗有效的til群体，所述til群体包含约2.3×1010至约13.7×1010个til。
111.根据权利要求6至8或14至23中任一项所述的方法，其中，所述起始第一扩增和所述快速第二扩增进行21天以下的时间段。
112.根据权利要求6至8或14至23中任一项所述的方法，其中，所述起始第一扩增和所述快速第二扩增进行16天或17天以下的时间段。
113.根据权利要求6至8或14至23中任一项所述的方法，其中，所述起始第一扩增进行7或8天以下的时间段。
114.根据权利要求6至8或14至23中任一项所述的方法，其中，...
【专利技术属性】
技术研发人员：张永亮，R·库巴斯，F·G·福格特，M·法尔迪，C·沙尔蒂尔库托，
申请(专利权)人：艾欧凡斯生物治疗公司，
类型：发明
国别省市：
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