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【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及保护葡糖酸内酯及使用该保护葡糖酸内酯的c-芳基羟基糖苷的制造方法。
技术介绍
1、sglt2抑制药作为抗糖尿病药是有用的。需要说明的是,“sglt2”是指钠-葡萄糖共转运载体-2。作为sglt2抑制药,例如已知有卡格列净(1-(β-d-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯)、恩格列净((1s)-1,5-脱水-1-c-{4-氯-3-[(4-{[(3s)-氧杂环戊烷-3-基]氧基}苯基)甲基]苯基}-d-葡萄糖醇)、依格列净((1s)-1,5-脱水-1-c-{3-[(1-苯并噻吩-2-基)甲基]-4-氟苯基}-d-葡萄糖醇-(2s)-吡咯烷-2-甲酸)、达格列净((2s,3r,4r,5s,6r)-2-[4-氯-3-(4-乙基氧基苄基)苯基]-6-(羟基甲基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三醇)等。
2、作为sglt2抑制药的一般制造方法,已知有使用将d-葡糖酸内酯的羟基用三甲基甲硅烷基(tms基)保护而得到的物质作为起始原料的方法(非专利文献1)。然而,在将d-葡糖酸内酯进行tms化时,需要昂贵的试剂(tmscl、n-甲基吗啉),除此之外,作为产物的tms保护d-葡糖酸内酯是油状的化合物,难以纯化,因此,就该方法而言,难以在工业上廉价且高效地制造sglt2抑制药(非专利文献1及3)。
3、另一方面,作为羟基的保护基,已知有2-甲氧基丙基(mop基)。已知羟基的mop保护可以使用廉价的2-甲氧基丙烯以高收率并且简便地进行。另外,还已知mop保护体能耐受强碱条件,并
4、非专利文献
5、非专利文献1:org.process res.dev.2018,22,pp.467-488
6、非专利文献2:acs omega 2018,3,pp.7875-7887
7、非专利文献3:org.process res.dev.2019,23,pp.1458-1461
技术实现思路
1、专利技术所要解决的课题
2、本专利技术的目的是提供保护葡糖酸内酯及使用该保护葡糖酸内酯的c-芳基羟基糖苷的制造方法。
3、用于解决课题的手段
4、本申请的专利技术人对使用d-葡糖酸内酯的mop保护体的sglt2抑制药的制造方法进行了研究,结果,通过使d-葡糖酸内酯与2-甲氧基丙烯接触,从而成功地以稳定的固体的形态得到作为新化合物的mop保护d-葡糖酸内酯。另外,通过在碱的存在下使mop保护d-葡糖酸内酯与芳基卤(aryl halide)接触之后利用酸进行处理,从而成功地以固体的形态得到作为sglt2抑制药的合成中间体的c-羟基芳基二醇化物。c-羟基芳基二醇化物虽然是已知的化合物,但固体化了的c-羟基芳基二醇化物是本申请的专利技术人首次发现的。需要说明的是,从c-羟基芳基二醇化物向sglt2抑制药(例如,达格列净)的衍生是已知的(非专利文献3)。
5、本专利技术提供以下的专利技术。
6、[1]下述式(i)所示的保护葡糖酸内酯。
7、[化学式1]
8、
9、[式中,r表示下述式(i)所示的基团。
10、[化学式2]
11、-c(-l1)(-l2)-o-l3 (i)
12、[式中,l1、l2及l3各自独立地表示可具有取代基的烷基。]]
13、[2]制造下述式(ii)所示的c-芳基羟基糖苷的方法,所述方法包括下述工序:
14、在碱的存在下,使[1]所述的保护葡糖酸内酯与下述式(iii)所示的芳基卤接触后,利用酸进行处理,形成前述c-芳基羟基糖苷。
15、[化学式3]
16、
17、[式中,
18、x表示选自由以下的(α-1)~(α-16)组成的取代基组α中的取代基:
19、(α-1)卤素原子
20、(α-2)腈基
21、(α-3)硝基
22、(α-4)氨基
23、(α-5)烷基
24、(α-6)卤代烷基
25、(α-7)单烷基氨基
26、(α-8)二烷基氨基
27、(α-9)脂环式氨基
28、(α-10)烷基氧基羰基
29、(α-11)氨基羰基
30、(α-12)单烷基氨基羰基
31、(α-13)二烷基氨基羰基
32、(α-14)脂环式氨基羰基
33、(α-15)可被保护基保护的羟基
34、(α-16)可被保护基保护的硫醇基,
35、ar表示下述式(ii)所示的基团。
36、[化学式4]
37、-(w10)c-(x10) (ii)
38、[式中,
39、w10表示亚烷基、卤代亚烷基、亚芳基、卤代亚芳基、亚杂芳基、卤代亚杂芳基、酯键、醚键或羰基,
40、c表示0或1,
41、x10表示氢原子、可具有取代基的烷基、可具有取代基的芳基、或可具有取代基的杂芳基。]]
42、[化学式5]
43、
44、[式中,x及ar的含义与上文相同,y表示溴原子或碘原子。]
45、[3]如[2]所述的方法,其中,ar为下述式(ar-1)、(ar-2)或(ar-3)。
46、[化学式6]
47、
48、[式中,
49、rb各自独立地表示选自前述取代基组α中的取代基、可具有选自前述取代基组α中的取代基的芳基、或可具有选自前述取代基组α中的取代基的杂芳基,
50、p表示0~3的整数。]
51、[4]如[2]或[3]所述的方法,其中,前述碱选自正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、异丙基氯化镁·氯化锂、异丙基溴化镁·氯化锂、叔丁基氯化镁·氯化锂及叔丁基溴化镁·氯化锂。
52、[5]如[2]~[4]中任一项所述的方法,其中,前述酸选自柠檬酸、对甲苯磺酸吡啶盐、对甲苯磺酸、三氟乙酸、乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、氯化铵、盐酸、硫酸、磷酸、磷酸一氢钠、磷酸二氢钠、磷酸一氢钾及磷酸二氢钾。
53、专利技术效果
54、根据本专利技术,可提供保护葡糖酸内酯及使用该保护葡糖酸内酯的c-芳基羟基糖苷的制造方法。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.下述式(I)所示的保护葡糖酸内酯,
2.制造下述式(II)所示的C-芳基羟基糖苷的方法,所述方法包括下述工序:
3.如权利要求2所述的方法,其中,Ar为下述式(Ar-1)、(Ar-2)或(Ar-3),
4.如权利要求2或3所述的方法,其中,所述碱选自正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、异丙基氯化镁·氯化锂、异丙基溴化镁·氯化锂、叔丁基氯化镁·氯化锂及叔丁基溴化镁·氯化锂。
5.如权利要求2或3所述的方法,其中,所述酸选自柠檬酸、对甲苯磺酸吡啶盐、对甲苯磺酸、三氟乙酸、乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、氯化铵、盐酸、硫酸、磷酸、磷酸一氢钠、磷酸二氢钠、磷酸一氢钾及磷酸二氢钾。
【技术特征摘要】
1.下述式(i)所示的保护葡糖酸内酯,
2.制造下述式(ii)所示的c-芳基羟基糖苷的方法,所述方法包括下述工序:
3.如权利要求2所述的方法,其中,ar为下述式(ar-1)、(ar-2)或(ar-3),
4.如权利要求2或3所述的方法,其中,所述碱选自正丁基锂、仲丁基锂、...
【专利技术属性】
技术研发人员:关雅彦,真岛和志,S·K·穆拉尼,S·R·塔普基尔,M·R·纳迪维迪,
申请(专利权)人:株式会社德山,
类型:发明
国别省市:
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