一种制备纯的来曲唑中间体的方法技术

技术编号：41134841 阅读：5 留言：0更新日期：2024-04-30 18:05

高纯度来曲唑中间体4‑[(1‑(1，2，4‑三唑基)甲基]‑苯甲腈(结构I)的制备方法，其特征在于，将同时含有具有结构I的化合物和具有结构II的化合物的物料与具有结构III的化合物反应，从而除去作为杂质存在的具有结构II的化合物并得到高纯度的具有结构I的化合物。

全部详细技术资料下载

【技术实现步骤摘要】

技术介绍

0、
技术介绍
：

1、如图1来曲唑的合成路线所示，4-[(1-(1，2，4-三唑基)甲基]-苯甲腈(结构i)是合成抗癌药来曲唑(结构iv)的关键中间体；通常，4-[(1-(1，2，4-三唑基)甲基]-苯甲腈(结构i)由对氰基氯苄和三氮唑在碱性条件下反应合成。该反应除了生成目标产物4-[(1-(1，2，4-三唑基)甲基]-苯甲腈(结构i)，还不可避免的同时生成4-[(4-(1，2，4-三唑基)甲基]-苯甲腈(结构ii)。在进一步与对氟苯甲腈反应来曲唑时，4-[(4-(1，2，4-三唑基)甲基]-苯甲腈(结构ii)的存在会导致杂质a的生成。由于杂质a与来曲唑结构和性质非常相似，很难通过已有的技术将杂质a有效分离，并将其在来曲唑中的含量控制在允许的范围之内。因此，合理的技术路线是在对氰基氯苄与三氮唑反应之后，将4-[(4-(1，2，4-三唑基)甲基]-苯甲腈(结构ii)从4-[(1-(1，2，4-三唑基)甲基]-苯甲腈(结构i)中分离出去，用纯的4-[(1-(1，2，4-三唑基)甲基]-苯甲腈(结构i)与对氟苯甲腈反应合成来曲唑。

2、为有效分离4-[(1-(1，2，4-三唑基)甲基]-苯甲腈(结构i)与4-[(4-(1，2，4-三唑基)甲基]-苯甲腈(结构ii)以得到足够纯度的4-[(1-(1，2，4-三唑基)甲基]-苯甲腈(结构i)，人们做了大量研究并提供了一些方法。us4978672提供了一种通过柱层析分离异构体的方法。cn200410080092.5提供了将异构体混合物与盐酸分步成盐，分步结晶

3、有鉴于此，本专利技术提供一种获取纯的来曲唑中间体4-[(1-(1，2，4-三唑基)甲基]-苯甲腈(结构i)的技术，其通过将含有4-[(1-(1，2，4-三唑基)甲基]-苯甲腈(结构i)与4-[(4-(1，2，4-三唑基)甲基]-苯甲腈(结构ii)的异构体混合物与一定量的具有结构iii的化合物作用，将4-[(4-(1，2，4-三唑基)甲基]-苯甲腈(结构ii)转化为4-[(1-(1，2，4-三唑基)甲基]-苯甲腈(结构i)，既可获取纯的来曲唑中间体4-[(1-(1，2，4-三唑基)甲基]-苯甲腈(结构i)，又有效利用在反应中作为异构体产生的4-[(4-(1，2，4-三唑基)甲基]-苯甲腈(结构ii)，是一种简单有效且具有原子经济性的技术。

4、1.具体的说，本专利技术提供一种制备高纯度来曲唑中间体4-[(1-(1，2，4-三唑基)甲基]-苯甲腈(结构i)的方法，其特征在于，将同时含有具有结构i的化合物和具有结构ii的化合物的物料与具有结构iii的化合物反应：

5、其中，r为氰基，硝基，氨基，羟基，氢，氟，氯，溴或碘原子，具有1-10个碳原子的烷基，具有1-10个碳原子的酰基，具有1-10个碳原子的酯基，具有1-10个碳原子的烷氧基，具有1-10个碳原子的取代氨基，以及具有不多于12个碳原子的芳基；

6、x为氯，溴或碘原子，甲磺酸基，苯磺酸基，以及对甲苯磺酸基；

7、上述反应的适宜温度在120-250摄氏度之间；

8、上述反应中具有结构iii的化合物其用量以质量计算为具有结构i的化合物和具有结构ii的化合物的质量之和的5％-50％，优选10％-20％；

9、根据所提供的方法，

10、本专利技术的有益效果：

11、本专利技术所提供的制备纯的来曲唑中间体4-[(1-(1，2，4-三唑基)甲基]-苯甲腈(结构i)的技术，采用异构体化学转化技术代替异构体物理分离技术，兼具高纯度和高收率的优点。采用本专利技术提供的方法，通过对氰基氯苄和三氮唑合成4-[(1-(1，2，4-三唑基)甲基]-苯甲腈(结构i)的总收率在85％以上，纯度在99％以上，一般在99.5％以上。

技术实现思路

本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种制备高纯度来曲唑中间体4-[(1-(1，2，4-三唑基)甲基]-苯甲腈(结构I)的方法，其特征在于，将同时含有具有结构I的化合物和具有结构II的化合物的物料与具有结构III的化合物反应，如结构I、结构II、结构III所示：

2.其中，R为氰基，硝基，氨基，羟基，氢，氟，氯，溴或碘原子，具有1-10个碳原子的烷基，具有1-10个碳原子的酰基，具有1-10个碳原子的酯基，具有1-10个碳原子的烷氧基，具有1-10个碳原子的取代氨基，以及具有不多于12个碳原子的芳基；

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应在120-250摄氏度之间进行。

4.根据权利要求1所述的具有结构III的化合物，其特征在于，其用量以质量计算为具有结构I的化合物和具有结构II的化合物的质量之和的5％-50％，优选10％-20％。

【技术特征摘要】

1.一种制备高纯度来曲唑中间体4-[(1-(1，2，4-三唑基)甲基]-苯甲腈(结构i)的方法，其特征在于，将同时含有具有结构i的化合物和具有结构ii的化合物的物料与具有结构iii的化合物反应，如结构i、结构ii、结构iii所示：

2.其中，r为氰基，硝基，氨基，羟基，氢，氟，氯，溴或碘原子，具有1-10个碳原子的烷基，具有1-10个碳原子的酰基，具有1-10个碳原...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈剑锋，黄剑宇，陈瑞奎，
申请(专利权)人：中科帆凯大连新材料有限公司，
类型：发明
国别省市：

全部详细技术资料下载我是这个专利的主人