【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
技术实现思路
1、本文提供了用于例如制备在pd1序列(例如，基因组基因座)中具有遗传修饰(例如，插入、缺失、取代)的细胞的方法中的化合物和组合物，所述遗传修饰是例如使用crispr/cas系统产生的；以及在pd1序列中具有遗传修饰的细胞及其在各种方法中的用途，例如，用于促进免疫反应，例如在免疫肿瘤学和传染病中。具有可以减少pd1表达的pd1遗传修饰的细胞可以包括额外基因组序列中的遗传修饰，包括减少tcr表达的t细胞受体(tcr)基因座，例如，trac或trbc基因座；减少mhc i类分子表达的基因组基因座，例如，b2m和hla-a基因座；减少mhc ii类分子表达的基因组基因座，例如，ciita基因座；和检查点抑制剂基因座，例如，cd244(2b4)基因座、tim3基因座和lag3基因座。本公开涉及细胞群体，所述细胞群体包括具有pd1序列和任选的如本文所提供的其它基因组基因座的遗传修饰的细胞。这些细胞可以用于过继性t细胞转移疗法。本公开涉及具有pd1序列的遗传修饰的细胞的组合物和用途，其用于疗法，例如癌症疗法和免疫疗法中。本公开涉及并提供可用于细胞基因组编辑的grna分子、crispr系统、细胞和方法。
2、本文还提供了一种工程化细胞，所述工程化细胞在基因组坐标chr12:241849881-241858908内包含人pd1序列中的遗传修饰。通篇提供并在权利要求书和图式中描述了进一步的实施方案。与包含选自seq id no:1-88的核苷酸序列的pd1序列特异性杂交的p
3、还公开了前述实施方案中的任一者的细胞组合物或制剂在制备用于治疗受试者的药剂中的用途。受试者可以是人或动物(例如，人或非人动物，例如食蟹猴)。
4、还公开了用于产生pd1基因序列的遗传修饰(例如，插入、取代或缺失)的前述组合物或制剂中的任一者。
5、还公开了与pd1序列特异性杂交的pd1指导rna，所述pd1指导rna包含本文所公开的指导序列。还公开了包含指导序列的pd1指导rna，所述指导序列将rna指导的dna结合剂引导至本文所公开的基因组坐标内的染色体位置。
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1.一种工程化细胞，所述工程化细胞在基因组坐标chr2:241849881-241858908内包含人PD1序列中的遗传修饰。
2.如权利要求1所述的工程化细胞，其中所述遗传修饰选自插入、缺失和取代。
3.如权利要求1或2所述的工程化细胞，其中所述遗传修饰抑制PD1基因的表达。
4.如权利要求1-3中任一项所述的工程化细胞，其中所述遗传修饰包括以下基因组坐标内的至少一个核苷酸修饰：选自以下的基因组坐标：
5.如权利要求1-4中任一项所述的工程化细胞，其中所述工程化细胞在内源T细胞受体(TCR)序列的基因组坐标内包含遗传修饰，其中所述遗传修饰抑制TCR基因的表达，任选地其中所述TCR基因是TRAC或TRBC。
6.如权利要求5所述的工程化细胞，所述工程化细胞包含选自以下的基因组坐标内的TRBC的遗传修饰：
7.如权利要求5-6中任一项所述的工程化细胞，所述工程化细胞包含选自以下的基因组坐标内的TRAC的遗传修饰：
8.如权利要求1-7中任一项所述的工程化细胞，其中所述细胞包含遗传修饰，其中所述遗传修
9.如权利要求8所述的工程化细胞，其中所述抑制一种或多种MHC I类蛋白质的表达的遗传修饰是B2M序列中的遗传修饰，其中所述遗传修饰在选自以下的基因组坐标内：
10.如权利要求8所述的工程化细胞，其中所述抑制一种或多种MHC I类蛋白质的表达的遗传修饰是HLA-A序列中的遗传修饰，并且任选地其中所述遗传修饰在选自chr6:29942854至chr6:29942913和chr6:29943518至chr6:29943619的基因组坐标内，任选地在选自以下的基因组坐标内：chr6:29942864-29942884；chr6:29942868-29942888；chr6:29942876-29942896；chr6:29942877-29942897；chr6:29942883-29942903；chr6:29943126-29943146；chr6:29943528-29943548；chr6:29943529-29943549；chr6:29943530-29943550；chr6:29943537-29943557；chr6:29943549-29943569；chr6:29943589-29943609；和chr6:29944026-29944046。
11.如权利要求1-10中任一项所述的工程化细胞，其中所述细胞包含遗传修饰，其中所述遗传修饰抑制一种或多种MHC II类蛋白质的表达。
12.如权利要求11所述的工程化细胞，其中所述抑制一种或多种MHC II类蛋白质的表达的遗传修饰是CIITA序列中的遗传修饰，其中所述遗传修饰在选自以下的基因组坐标内：chr:16:10902171-10923242，任选地为chr16:10902662-10923285、chr16:10906542-10923285或chr16:10906542-10908121，任选地为chr16:10908132-10908152、chr16:10908131-10908151、chr16:10916456-10916476、chr16:10918504-10918524、chr16:10909022-10909042、chr16:10918512-10918532、chr16:10918511-10918531、chr16:10895742-10895762、chr16:10916362-10916382、chr16:10916455-10916475、chr16:10909172-10909192、chr16:10906492-10906512、chr16:10909006-10909026、chr16:10922478-10922498、chr16:10895747-10895767、chr16:10916348-10916368、chr16:10910186-10910206、chr16:10906481-10906501、chr16:10909007-10909027、chr16:10895410-10895430和chr16:10908130-10908150；任选地为chr16:10918504-10918524、chr16:10923218-10923238、chr16:10923219-10923239、chr16:10923221-10923241、chr16:10906486-10906506、chr16:10906485-10906505、chr16:10...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种工程化细胞，所述工程化细胞在基因组坐标chr2:241849881-241858908内包含人pd1序列中的遗传修饰。
2.如权利要求1所述的工程化细胞，其中所述遗传修饰选自插入、缺失和取代。
3.如权利要求1或2所述的工程化细胞，其中所述遗传修饰抑制pd1基因的表达。
4.如权利要求1-3中任一项所述的工程化细胞，其中所述遗传修饰包括以下基因组坐标内的至少一个核苷酸修饰：选自以下的基因组坐标：
5.如权利要求1-4中任一项所述的工程化细胞，其中所述工程化细胞在内源t细胞受体(tcr)序列的基因组坐标内包含遗传修饰，其中所述遗传修饰抑制tcr基因的表达，任选地其中所述tcr基因是trac或trbc。
6.如权利要求5所述的工程化细胞，所述工程化细胞包含选自以下的基因组坐标内的trbc的遗传修饰：
7.如权利要求5-6中任一项所述的工程化细胞，所述工程化细胞包含选自以下的基因组坐标内的trac的遗传修饰：
8.如权利要求1-7中任一项所述的工程化细胞，其中所述细胞包含遗传修饰，其中所述遗传修饰抑制一种或多种mhc i类蛋白质的表达。
9.如权利要求8所述的工程化细胞，其中所述抑制一种或多种mhc i类蛋白质的表达的遗传修饰是b2m序列中的遗传修饰，其中所述遗传修饰在选自以下的基因组坐标内：
10.如权利要求8所述的工程化细胞，其中所述抑制一种或多种mhc i类蛋白质的表达的遗传修饰是hla-a序列中的遗传修饰，并且任选地其中所述遗传修饰在选自chr6:29942854至chr6:29942913和chr6:29943518至chr6:29943619的基因组坐标内，任选地在选自以下的基因组坐标内：chr6:29942864-29942884；chr6:29942868-29942888；chr6:29942876-29942896；chr6:29942877-29942897；chr6:29942883-29942903；chr6:29943126-29943146；chr6:29943528-29943548；chr6:29943529-29943549；chr6:29943530-29943550；chr6:29943537-29943557；chr6:29943549-29943569；chr6:29943589-29943609；和chr6:29944026-29944046。
11.如权利要求1-10中任一项所述的工程化细胞，其中所述细胞包含遗传修饰，其中所述遗传修饰抑制一种或多种mhc ii类蛋白质的表达。
12.如权利要求11所述的工程化细胞，其中所述抑制一种或多种mhc ii类蛋白质的表达的遗传修饰是ciita序列中的遗传修饰，其中所述遗传修饰在选自以下的基因组坐标内：chr:16:10902171-10923242，任选地为chr16:10902662-10923285、chr16:10906542-10923285或chr16:10906542-10908121，任选地为chr16:10908132-10908152、chr16:10908131-10908151、chr16:10916456-10916476、chr16:10918504-10918524、chr16:10909022-10909042、chr16:10918512-10918532、chr16:10918511-10918531、chr16:10895742-10895762、chr16:10916362-10916382、chr16:10916455-10916475、chr16:10909172-10909192、chr16:10906492-10906512、chr16:10909006-10909026、chr16:10922478-10922498、chr16:10895747-10895767、chr16:10916348-10916368、chr16:10910186-10910206、chr16:10906481-10906501、chr16:10909007-10909027、chr16:10895410-10895430和chr16:10908130-10908150；任选地为chr16:10918504-10918524、chr16:10923218-10923238、chr16:10923219-10923239、chr16:10923221-10923241、chr16:10906486-10906506、chr16:10906485-10906505、chr16:10903873-10903893、chr16:10909172-10909192、chr16:10918423-10918443、chr16:10916362-10916382、chr16:10916450-10916470、chr16:10922153-10922173、chr16:10923222-10923242、chr16:10910176-10910196、chr16:10895742-10895762、chr16:10916449-10916469、chr16:10923214-10923234、chr16:10906492-10906512和chr16:10906487-1090650；或任选地为chr16:10916432-10916452、chr16:10922444-10922464、chr16:10907924-10907944、chr16:10906985-10907005、chr16:10908073-10908093、chr16:10907433-10907453、chr16:10907979-10907999、chr16:10907139-10907159、chr16:10922435-10922455、chr16:10907384-10907404、chr16:10907434-10907454、chr16:10907119-10907139、chr16:10907539-10907559、chr16:10907810-10907830、chr16:10907315-10907335、chr16:10916426-10916446、chr16:10909138-10909158、chr16:10908101-10908121、chr16:10907790-10907810、chr16:10907787-10907807、chr16:10907454-10907474、chr16:10895702-10895722、chr16:10902729-10902749、chr16:10918492-10918512、chr16:10907932-10907952、chr16:10907623-10907643、chr16:10907461-10907481、chr16:10902723-10902743、chr16:10907622-10907642、chr16:10922441-10922461、chr16:10902662-10902682、chr16:10915626-10915646、chr16:10915592-10915612、chr16:10907385-10907405、chr16:10907030-10907050、chr16:10907935-10907955、chr16:10906853-10906873、chr16:10906757-10906777、chr16:10907730-10907750和chr16:10895302-10895322。
13.如权利要求1-12中任一项所述的工程化细胞，其中所述细胞具有降低的pd1蛋白质的细胞表面表达，或者其中所述细胞具有降低的pd1蛋白质的细胞表面表达并且所述细胞具有降低的trac蛋白质或trbc蛋白质的细胞表面表达。
14.如权利要求1-13中任一项所述的工程化细胞，所述工程化细胞在基因组坐标chr1:16083...
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