【技术实现步骤摘要】
本公开涉及有机化学领域，具体地，涉及硫代核苷衍生物及其制备方法和硫代核苷的磷酰化单体及其制备方法。
技术介绍
1、核酸(rna、dna)是由核苷酸以3’-5’磷酸二酯键连接而成的大分子化合物，是构成生命的最基本的物质，在生物的遗传、变异、生长发育以及蛋白质合成等方面起重要作用，在疾病的发病过程中，核酸功能的改变是发病的重要因素，如恶性肿瘤、放射病、病毒的致病作用和遗传性疾病等都与核酸有关，所以核酸类药物对防治那些危害人类最大的几类疾病都有着重大的意义。
2、硫代核酸是指核酸链中磷酸二酯键基团中的氧原子被硫原子取代后的核酸。硫代核酸能够抵抗核酸酶，从而延长了核酸类药物在体内的作用时间。硫代核酸最常见的是指核酸链中磷酸二酯键基团中带双键的氧原子被硫原子取代的衍生物。这种取代方式的硫代核酸中，磷酸二酯键基团是具有手性的，因此在药学应用上具有手性缺陷。
3、为了避免硫代核酸的手性缺陷，技术人员开发了核酸链中磷酸二酯键基团中带单键的氧原子被硫原子取代的衍生物。例如cn201310053524.2就提供了5′-s-(4，4′-二甲氧基三苯甲基)-2′-脱氧肌苷的合成与制备方法，这是一种核酸链中磷酸二酯键基团的5′端中带单键的氧原子被硫原子取代的衍生物。本专利技术用于制备核酸链中磷酸二酯键基团的3′端中带单键的氧原子被硫原子取代的衍生物。
技术实现思路
1、本公开的目的是提供一种核酸链中磷酸二酯键基团的3′端中带单键的氧原子被硫原子取代的衍生物的制备方法，该制备方法反应步
2、为了实现上述目的，第一方面，本公开提供一种制备硫代核苷衍生物的方法，该硫代核苷衍生物如式(4)所示，该方法包括：在换头反应溶剂、换头反应催化剂及能够用于换头反应的有机碱的存在下，在换头反应条件下，将式(3)所示的化合物与式(8)所示的换头反应试剂接触，分离或不分离出换头反应溶剂，在水解反应条件下，且在水解反应溶剂的存在下，将得到的产物与能够用于水解反应的碱性试剂接触；
3、
4、z-r2′ 式(8)；
5、其中，r3选自氢、c1-c3的烷基、氟或氯，优选为氢或甲基；r6选自氢、经保护的羟基、卤素、c1-c3烷氧基、取代的c1-c3烷氧基或叠氮基，优选为氢、叔丁基二甲基硅氧基、氟、甲氧基或2′-甲氧基乙氧基；rx选自c2-c10的取代的或未取代的酰基、c7-c11的取代的或未取代的芳香基酰基；优选地，c2-c10的取代的或未取代的酰基为乙酰基或异丁酰基，c7-c11的取代的或未取代的芳香基酰基为苯甲酰基；
6、x选自下式(x1)-式(x5)中的任意一种，优选为式(x1)-式(x3)中的任意一种：
7、
8、式(8)中，z选自下式(x’1)-式(x’2)及式(x3)-式(x5)中的任意一种：
9、
10、其中，r5为z的环外氨基的保护基团，r5优选为酰基基团，更优选为乙酰基、苯甲酰基、异丁酰基或对叔丁基苯氧乙酰基；
11、r2’选自氢或戊糖基，优选为氢；
12、优选地，式(8)为n6-苯甲酰基腺嘌呤或n2-苯甲酰基鸟嘌呤。
13、第二方面，本公开提供一种通过上述方法制备的硫代核苷衍生物，该硫代核苷衍生物如式(4)所示；
14、
15、其中，r6和x具有与上述相同的定义。
16、第三方面，本公开提供一种制备保护的硫代核苷衍生物的方法，该保护的硫代核苷衍生物如式(6a)或式(6b)所示，该方法包括：根据上述的方法制备如式(4)所示的硫代核苷衍生物的步骤；以及
17、x选自式(x1)-式(x2)中的任意一种，该方法还包括：将所述如式(4)所示的硫代核苷衍生物，在嘌呤基环外氨基保护反应溶剂及缚酸剂的存在下，在嘌呤基环外氨基保护反应条件下，依次与三甲基氯硅烷、能够用于嘌呤基环外氨基保护反应的酰氯化合物、氨水或能够用于嘌呤基环外氨基保护反应的有机碱接触；并且将接触所得产物在5’位保护反应溶剂及缚酸剂的存在下和5’位保护反应条件下，与5’位保护反应试剂接触，得到如式(6a)所示保护的硫代核苷衍生物；
18、或者，x选自式(x3)-式(x5)中的任意一种，该方法还包括：将所述如式(4)所示的硫代核苷衍生物在5’位保护反应溶剂及缚酸剂的存在下和5’位保护反应条件下，与5’位保护反应试剂接触，得到如式(6b)所示保护的硫代核苷衍生物；
19、
20、其中，r1和r6具有与上述相同的定义；xa选自式(x’1)-式(x’2)中的任意一种；xb选自式(x3)-式(x5)中的任意一种。
21、第四方面，本公开提供一种通过上述方法制备的保护的硫代核苷衍生物，该保护的硫代核苷衍生物如式(6a)或式(6b)所示，
22、
23、其中，r1和r6具有与上述相同的定义；xa选自式(x’1)-式(x’2)中的任意一种；xb选自式(x3)-式(x5)中的任意一种。
24、第五方面，本公开提供一种制备硫代核苷的磷酰化单体的方法，该硫代核苷的磷酰化单体如式(7a)或式(7b)所示，该方法包括：根据上述的方法制备如式(6a)或式(6b)所示的保护的硫代核苷衍生物；并且在磷酰化反应溶剂和磷酰化反应催化剂存在下，在磷酰化反应条件下，将如式(6a)或式(6b)所示的保护的硫代核苷衍生物与磷酰化反应试剂接触；
25、
26、其中，r1、r6、xa和xb具有与上述相同的定义。
27、第六方面，本公开提供一种通过上述方法制备的硫代核苷的磷酰化单体，该硫代核苷的磷酰化单体如式(7a)或式(7b)所示，
28、
29、其中，r1、r6、xa和xb具有与上述相同的定义。
30、通过上述技术方案，本公开提供了合成3′-巯基-2′-脱氧核糖核苷类似物的单体及其合成方法，具体地，通过对具有胸腺嘧啶核苷酸母核结构的核苷单体和具有尿嘧啶核苷酸母核结构的核苷单体进行换头反应，得到了具有鸟嘌呤核苷酸母核结构的核苷单体和具有腺嘌呤核苷酸母核结构的核苷单体。本公开构思独特，避免了先合成硫代戊糖基，后引入碱基的合成路线中的多个步骤以及手性副产物的产生及拆分过程，因此大大精简了合成步骤并降低了溶剂使用量，具有步骤精简、试剂成本低的优势；并且反应条件中不涉及高温高压以及长时间回流等条件，因此还具有反应条件温和的优点。
31、本公开的硫代核苷衍生物、保护的硫代核苷衍生物以及保护的硫代核苷的磷酰化单体可以用于制备硫代核酸，该硫代核酸的核酸链中磷酸二酯键基团中带单键的氧原子被硫原子取代，该硫代核酸可以避免核酸链中磷酸二酯键基团中带双键的氧原子被硫原子取代的衍生物在药学应用上存在的手性缺陷。
32、本公开的其他特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种制备硫代核苷衍生物的方法，该硫代核苷衍生物如式(4)所示，其特征在于，该方法包括：在换头反应溶剂、换头反应催化剂及能够用于换头反应的有机碱的存在下，在换头反应条件下，将式(3)所示的化合物与式(8)所示的换头反应试剂接触，分离或不分离出换头反应溶剂，在水解反应条件下，且在水解反应溶剂的存在下，将得到的产物与能够用于水解反应的碱性试剂接触；
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述换头反应条件包括：温度为40℃至180℃，优选为100℃至150℃；时间为0.3-100小时，优选为0.5-24小时；相对于1g的式(3)所示的化合物，换头反应溶剂的用量为1-100mL，优选为2-20mL；式(3)所示的化合物与换头反应催化剂的摩尔比为1∶(0.01-2)，优选为1∶(0.01-1)；所述换头反应催化剂与所述能够用于换头反应的有机碱的摩尔比为1∶(1-30)，优选为1∶(1-5)；式(3)所示化合物与式(8)所示的换头反应试剂的摩尔比为1∶(0.3-20)，优选为1∶(0.5-3)；所述换头反应溶剂选自1，2-二氯乙烷、二甲苯、乙腈、乙酸乙酯和乙二醇二甲醚中的至少一种
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，式(3)所示化合物的制备方法包括在酰化反应溶剂和缚酸剂的存在下，在酰化反应条件下，将式(2)所示化合物与酰化试剂接触；所述酰化试剂为含有Rx基团的酰化试剂，其中Rx具有和权利要求1中相同的定义；
4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述酰化反应条件包括：温度为-25℃至60℃，优选为-20℃至30℃；时间为0.3-100小时，优选为0.5-24小时；相对于1g的式(2)所示的化合物，酰化反应溶剂的用量为1-100mL，优选为2-20mL；式(2)所示化合物与所述缚酸剂的摩尔比为1∶(1-5)，优选为1∶(2-3)；式(2)所示化合物与所述酰化试剂的摩尔比为1∶(2-5)，优选为1∶(2-3)；所述酰化反应溶剂为乙二醇二甲醚、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈和乙酸乙酯中的至少一种，优选为乙二醇二甲醚、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和乙腈中的至少一种；所述缚酸剂为吡啶和/或三乙胺；所述酰化试剂为能够用于酰化反应的酰氯化合物，所述能够用于酰化反应的酰氯化合物中酰基为C2-C10的取代的或未取代的酰基、C7-C11的取代的或未取代的芳香基酰基，优选地，C2-C10的取代的或未取代的酰基为乙酰基或异丁酰基，C7-C11的取代的或未取代的芳香基酰基为苯甲酰基。
5.根据权利要求3或4所述的方法，其中，式(2)所示化合物的制备方法包括：在5’位脱保护反应溶剂存在下，在5’位脱保护反应条件下，将式(1)所示的化合物与5’位脱保护反应试剂接触：
6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述5’位脱保护反应条件包括：温度为-25℃至60℃，优选为-20℃至30℃；时间为0.3-100小时，优选为0.5-24小时；相对于1g的式(1)所示的化合物，5’位脱保护反应溶剂用量为1-100mL，优选为2-20mL；式(1)所示的化合物与5’位脱保护反应试剂的摩尔比为1∶(0.01-10)；优选为1∶(0.1-2)；所述5’位脱保护反应溶剂选自乙二醇二甲醚、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈和乙酸乙酯中的至少一种，优选为乙二醇二甲醚、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和乙腈中的至少一种；所述5’位脱保护反应试剂包括有机酸和无机酸中的至少一种；优选所述有机酸选自二氯乙酸、三氯乙酸、甲酸、乙酸、酒石酸、棕榈酸、二氟乙酸和三氟乙酸中的至少一种，更优选所述有机酸为二氯乙酸或三氯乙酸；优选所述无机酸为盐酸。
7.一种制备保护的硫代核苷衍生物的方法，该保护的硫代核苷衍生物如式(6a)或式(6b)所示，其特征在于，该方法包括：根据权利要求1-6中任意一项所述的方法制备如式(4)所示的硫代核苷衍生物的步骤；以及，
8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述嘌呤基环外氨基保护反应条件包括：温度为-25℃至60℃，优选为-20℃至30℃；式(4)所示的硫代核苷衍生物与三甲基氯硅烷接触的时间为10分钟-24小时，优选0.5-8小时；与所述能够用于嘌呤基环外氨基保护反应的酰氯化合物接触的时间为0.5-24小时，优选1-16小时；与氨水或能够用于嘌呤基环外氨基保护反应的有机碱接触的时间为0.5-24小时，优选1-16小时；相对于1g的式(4)所示的硫代核苷衍生物，嘌呤基环外氨基保护反应溶剂的用量为1-100mL，优选为1-20mL；式(4)所示的硫代核苷衍生物与所述缚酸剂的摩尔比为1∶(1-5)，优选为1∶...
【技术特征摘要】
1.一种制备硫代核苷衍生物的方法，该硫代核苷衍生物如式(4)所示，其特征在于，该方法包括：在换头反应溶剂、换头反应催化剂及能够用于换头反应的有机碱的存在下，在换头反应条件下，将式(3)所示的化合物与式(8)所示的换头反应试剂接触，分离或不分离出换头反应溶剂，在水解反应条件下，且在水解反应溶剂的存在下，将得到的产物与能够用于水解反应的碱性试剂接触；
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述换头反应条件包括：温度为40℃至180℃，优选为100℃至150℃；时间为0.3-100小时，优选为0.5-24小时；相对于1g的式(3)所示的化合物，换头反应溶剂的用量为1-100ml，优选为2-20ml；式(3)所示的化合物与换头反应催化剂的摩尔比为1∶(0.01-2)，优选为1∶(0.01-1)；所述换头反应催化剂与所述能够用于换头反应的有机碱的摩尔比为1∶(1-30)，优选为1∶(1-5)；式(3)所示化合物与式(8)所示的换头反应试剂的摩尔比为1∶(0.3-20)，优选为1∶(0.5-3)；所述换头反应溶剂选自1，2-二氯乙烷、二甲苯、乙腈、乙酸乙酯和乙二醇二甲醚中的至少一种，优选为二甲苯；所述催化剂为溴化汞；所述能够用于换头反应的有机碱选自二甲胺、二乙胺和叔丁胺中的至少一种，
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，式(3)所示化合物的制备方法包括在酰化反应溶剂和缚酸剂的存在下，在酰化反应条件下，将式(2)所示化合物与酰化试剂接触；所述酰化试剂为含有rx基团的酰化试剂，其中rx具有和权利要求1中相同的定义；
4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述酰化反应条件包括：温度为-25℃至60℃，优选为-20℃至30℃；时间为0.3-100小时，优选为0.5-24小时；相对于1g的式(2)所示的化合物，酰化反应溶剂的用量为1-100ml，优选为2-20ml；式(2)所示化合物与所述缚酸剂的摩尔比为1∶(1-5)，优选为1∶(2-3)；式(2)所示化合物与所述酰化试剂的摩尔比为1∶(2-5)，优选为1∶(2-3)；所述酰化反应溶剂为乙二醇二甲醚、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈和乙酸乙酯中的至少一种，优选为乙二醇二甲醚、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和乙腈中的至少一种；所述缚酸剂为吡啶和/或三乙胺；所述酰化试剂为能够用于酰化反应的酰氯化合物，所述能够用于酰化反应的酰氯化合物中酰基为c2-c10的取代的或未取代的酰基、c7-c11的取代的或未取代的芳香基酰基，优选地，c2-c10的取代的或未取代的酰基为乙酰基或异丁酰基，c7-c11的取代的或未取代的芳香基酰基为苯甲酰基。
5.根据权利要求3或4所述的方法，其中，式(2)所示化合物的制备方法包括：在5’位脱保护反应溶剂存在下，在5’位脱保护反应条件下，将式(1)所示的化合物与5’位脱保护反应试剂接触：
6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述5’位脱保护反应条件包括：温度为-25℃至60℃，优选为-20℃至30℃；时间为0.3-100小时，优选为0.5-24小时；相对于1g的式(1)所示的化合物，5’位脱保护反应溶剂用量为1-100ml，优选为2-20ml；式(1)所示的化合物与5’位脱保护反应试剂的摩尔比为1∶(0.01-10)；优选为1∶(0.1-2)；所述5’位脱保护反应溶剂选自乙二醇二甲醚、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈和乙酸乙酯中的至少一种，优选为乙二醇二甲醚、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和乙腈中的至少一种；所述5’位...
【专利技术属性】
技术研发人员：于中生，张力，罗孝武，
申请(专利权)人：天津兴博润生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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