【技术实现步骤摘要】
本公开涉及核苷酸制备领域，具体涉及一种用于合成亚磷酰化核苷酸的二胺基亚磷酸酯化合物的纯化方法和制备方法。
技术介绍
1、二胺基亚磷酸酯化合物如2-氰乙基n,n,n′,n′-四异丙基亚磷酰二胺(cas:102691-36-1)是制备核苷单体的重要试剂，核苷单体是制备寡核苷酸的重要原料。二胺基亚磷酸酯化合物的纯度对进一步制备得到高纯度的寡核苷酸非常关键，现有技术中，通常是采用洗涤或分子蒸馏的方法对该原料进行纯化。
2、cn1659173a公开了一种制备亚磷酰二胺化合物的方法，三氯化磷和2-氰乙醇或三甲基甲硅烷氧基丙腈反应得到2-(氰乙氧基)二氯磷(cdp)，该步反应结束后，溶剂和过量的三氯化磷通过蒸馏而被除去，粗产物通过真空蒸馏进一步进行纯化，得到纯度大于98％的cdp，再将cdp溶于四氢呋喃中，在氮气层下搅拌并冷却，然后在90分钟的期间内用二异丙基胺处理，搅拌72小时后得到浆料，该浆料过滤以除去二异丙基胺氢氯化物固体，澄清的滤液流过活化中性氧化铝柱，滤液在旋转蒸发器中浓缩，蒸馏的四氢呋喃用来清洗二异丙基胺氢氯化物固体和氧化铝以收集额外产物，并与第一步的产物结合在一起，接着进行浓缩，得到纯化后的2-氰乙基n,n,n′,n′-四异丙基亚磷酰二胺。然而该纯化方法中的蒸馏过程易发生爆炸，存在较大的安全隐患，且需要通过中性氧化铝柱处理，操作难度系数较大。
技术实现思路
1、本公开的专利技术人提供了一种二胺基亚磷酸酯化合物的纯化方法和制备方法，本公开提供的纯化方法操作简单可控、成本低
2、一方面，本公开提供了一种二胺基亚磷酸酯化合物的纯化方法，其中，该方法包括将含有二胺基亚磷酸酯化合物的混合物的溶液进行至少一次重结晶，每次重结晶的条件包括：温度为-75℃至-15℃，时间为2-100小时，含有二胺基亚磷酸酯化合物的混合物的溶液中，所述含有二胺基亚磷酸酯化合物的混合物和结晶溶剂的比为1g：0.5-8ml。
3、另一方面，本公开还提供了一种二胺基亚磷酸酯化合物的制备方法，所述制备方法包括提供一种含有二胺基亚磷酸酯化合物的混合物，根据本公开提供的纯化方法对含有二胺基亚磷酸酯化合物的混合物进行纯化。
4、以引用的方式并入
5、本说明书中提及的所有出版物、专利以及专利申请均以引用的方式并入本公开中，其程度与每一单独的出版物、专利或专利申请均专门并且单独地以引用的方式并入本公开的程度相同。
6、有益效果
7、本公开提供的二胺基亚磷酸酯化合物的纯化方法操作过程简单可控，成本低，通过该纯化方法能够获得纯度＞99％的二胺基亚磷酸酯化合物如2-氰乙基n,n,n′,n′-四异丙基亚磷酰二胺。
8、本公开采用低温结晶的方法对含有二胺基亚磷酸酯化合物的混合物进行纯化，由于混合物中二胺基亚磷酸酯化合物为主要成分，会在结晶过程中实现过饱和析出，进而对于含有不同类型杂质的纯度≥80重量％的含有二胺基亚磷酸酯化合物的混合物，均可采用本公开的方法，得到高纯度的二胺基亚磷酸酯化合物如2-氰乙基n,n,n′,n′-四异丙基亚磷酰二胺。本公开提供的纯化方法操作过程简单可控、成本低、产物纯度高、适用范围广，能够实现规模化生产。
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1.一种二胺基亚磷酸酯化合物的纯化方法，其中，该方法包括将含有二胺基亚磷酸酯化合物的混合物的溶液进行至少一次重结晶，每次重结晶的条件包括：温度为-75℃至-15℃，时间为2-100小时，含有二胺基亚磷酸酯化合物的混合物的溶液中，所述含有二胺基亚磷酸酯化合物的混合物和结晶溶剂的比为1g：0.5-8mL。
2.如权利要求1所述的方法，其中，每次重结晶的条件包括：温度为-60℃至-40℃，时间为6-48小时，含有二胺基亚磷酸酯化合物的混合物的溶液中，所述含有二胺基亚磷酸酯化合物的混合物和结晶溶剂的比为1g：1-5mL；或者
3.如权利要求1或2所述的方法，其中，所述结晶溶剂选自C5-C9烷烃化合物、C7-C11芳香族化合物、C4-C6醚类化合物、C2-C6腈类化合物中的一种或多种；或者，所述结晶溶剂为乙腈、丁腈和异丁腈中的一种。
4.如权利要求1-3中任意一项所述的方法，其中，所述含有二胺基亚磷酸酯化合物的混合物中二胺基亚磷酸酯化合物的含量为至少80重量％、80-95重量％、至少90重量％或90-95重量％。
5.如权利要求1-4中任意一
6.如权利要求5所述的方法，其中，R1、R2相同或不同，各自独立地选自C1-C4烷基中的一种；优选地，R1、R2均为异丙基；或者
7.如权利要求1-6中任意一项所述的方法，其中，所述二胺基亚磷酸酯化合物为2-氰乙基N,N,N′,N′-四异丙基亚磷酰二胺或乙氧基-N,N-二(丙-2-基)亚磷酰二胺。
8.一种二胺基亚磷酸酯化合物的制备方法，该制备方法包括提供一种含有二胺基亚磷酸酯化合物的混合物，根据权利要求1-7中任意一项所述的方法对含有二胺基亚磷酸酯化合物的混合物进行纯化。
9.如权利要求8所述的制备方法，其中，含有二胺基亚磷酸酯化合物的混合物的制备方法包括：
10.如权利要求9所述的方法，其中，三卤化磷与烷基胺接触反应的反应温度为-20℃至15℃，反应时间为1-6小时，三卤化磷、烷基胺和第一溶剂的比为1mol：2-20mol：0.5-10L；优选地，反应温度为-10℃至10℃，反应时间为3-5小时，三卤化磷、烷基胺和第一溶剂的比为1mol：3-10mol：0.5-6L；和/或
11.如权利要求9或10所述的方法，其中，所述三卤化磷为三氯化磷或三溴化磷；和/或
12.如权利要求9所述的方法，其中，所述极性溶剂选自乙腈、丁腈、异丁腈、二氯甲烷、乙酸乙酯和四氢呋喃中的一种，所述非极性溶剂选自正庚烷、正己烷和正戊烷中的一种。
...【技术特征摘要】
1.一种二胺基亚磷酸酯化合物的纯化方法，其中，该方法包括将含有二胺基亚磷酸酯化合物的混合物的溶液进行至少一次重结晶，每次重结晶的条件包括：温度为-75℃至-15℃，时间为2-100小时，含有二胺基亚磷酸酯化合物的混合物的溶液中，所述含有二胺基亚磷酸酯化合物的混合物和结晶溶剂的比为1g：0.5-8ml。
2.如权利要求1所述的方法，其中，每次重结晶的条件包括：温度为-60℃至-40℃，时间为6-48小时，含有二胺基亚磷酸酯化合物的混合物的溶液中，所述含有二胺基亚磷酸酯化合物的混合物和结晶溶剂的比为1g：1-5ml；或者
3.如权利要求1或2所述的方法，其中，所述结晶溶剂选自c5-c9烷烃化合物、c7-c11芳香族化合物、c4-c6醚类化合物、c2-c6腈类化合物中的一种或多种；或者，所述结晶溶剂为乙腈、丁腈和异丁腈中的一种。
4.如权利要求1-3中任意一项所述的方法，其中，所述含有二胺基亚磷酸酯化合物的混合物中二胺基亚磷酸酯化合物的含量为至少80重量％、80-95重量％、至少90重量％或90-95重量％。
5.如权利要求1-4中任意一项所述的方法，其中，所述二胺基亚磷酸酯化合物具有式(1)所示的结构：
6.如权利要求5所述的方法，其中，r1、r2相同或不同，各自独立地...
【专利技术属性】
技术研发人员：李彬，于中生，丁强，魏可贵，张毅民，
申请(专利权)人：天津兴博润生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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