包含咪唑－５－羧酸类衍生物的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种包含咪唑－５－羧酸类衍生物的药物组合物。本发明专利技术涉及一种药物组合物，它包含２－丁基－４－氯－１－［２’－（１Ｈ－四唑－５－基）１，１’－联苯基－甲基］咪唑－５－羧酸或其药学上可接受的酯或盐，和至少一种心脑血管药以及药学上可接受的载体；还涉及含上述活性物的药盒。该组合物或药盒用于预防、延缓进展或治疗以下疾病或病症：高血压、高血压合并症、糖尿病、糖尿病并发症、血脂异常、缺血性疾病、冠心病、心绞痛、心律失常、脑卒中、动脉硬化、脑梗死、脑血管疾病、心血管疾病、冠状动脉疾病、心室功能障碍、内皮功能障碍、心功能不全、青光眼、白内障，减少心脑血管病的发病率和／或死亡率，降低不良反应，同时改善患者服药的顺应性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种药物组合物，它包含2 - 丁基-4-氯-1-[2’_(1H-四唑_5_基)1， 1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸或其药学上可接受的酯或盐和至少一种心脑血管药或其 药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体，属于医药

技术介绍
世界卫生组织(WHO)研究表明全世界每年约有1500万人死于心脑血管疾病，在 多数国家，心脑血管病是45岁以上的男性第一位死亡原因，是女性的第二死亡原因，严重 影响着人类的期望寿命和生存质量。心脑血管疾病已经明显呈现年轻化、低龄化的趋势，据 WHO对全球各种疾病死亡的统计，心脑血管疾病死亡人数占总死亡人数的28.8%。我国每 年有260万人因心脑血管疾病死亡，在住院病人大额消费中心脑血管疾病治疗费用一直占 第一位，其中又以冠心病、急性心梗、脑出血、高血压、脑梗塞这五种疾病占的比例最高。如 果能早期、有效地治疗心脑血管疾病，就能改善患者的生活质量，减少致残率和死亡率，因 此开发出有效、安全的药物就是十分重要的。本专利技术所述的艾力沙坦酯，英文名称为Allisartan/Isoproxil，化学名称为2_ 丁 基-4氯-1-[2’-(1Η-四唑-5-基)1，1’_联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基) 羰酰基]甲氧基酯或1-[(异丙氧基)羰氧基]甲基酯，其结构式如中国专利授权公告号 CN100506818C(申请号CN200680000397. 8)中第21页化合物8所示。艾力沙坦酯的药学上 可接受的盐，选自艾力沙坦酯的碱金属盐或碱土金属盐，进一步选自艾力沙坦酯的钾盐、钠 盐或钙盐中之一种。专利文献 CN200710093852. X.PCT/CN2006001914XN200680000397. 8、 CN200610023991. 0、CN200810043449. 0、CN200710094021. 4、CN200610119184. 9、PCT/ CN2006003301所公开的那些，在此将其全文引入作为参考。2-丁基-4-氯-1-[2，-(IH-四唑-5-基)1，1，-联苯基-甲基]咪唑_5_羧酸或 其药学上可接受的酯或盐是一血管紧张素II (AT)受体拮抗剂，对ATI受体有高度的亲和力 和特异的选择性，在体循环和局部组织内全面拮抗ATl体，对ATl受体的亲和力较之AT2受 体强约2000倍，选择性也高于同类产品，可拮抗由ATl激活后所产生的动脉血管收缩、交感 神经兴奋和压力感受器敏感性增加、血压上升等生理效应，降低血压，减弱心肌细胞收缩， 并阻滞肾脏ATl激活后产生的水钠储留；还可逆转由ATl介导的心肌和动脉血管壁平滑肌 的增生和肥厚，延缓心肌肥大和肾脏间质纤维化的进程，降低心力衰竭的发病率和病死率。 因此，其主要用于治疗心脑血管疾病，其中所述的心脑血管疾病选自高血压、左心室肥厚、 脑卒中、肾皮质萎缩、主动脉增厚(专利文献1)。此外，其还显示具有降低血脂作用、对心 脏、肝脏以及肾脏重量的不正常增加、对肾功能疾病和肾动脉炎的抑制作用以及利尿作用 (专利文献2)。与其他Ang II受体拮抗剂相比，它具有代谢途径更经济的、使用更安全、毒 性更低，转化效率更高的优点。2-丁基-4-氯_1-[2，-(IH-四唑_5_基)1，1，-联苯基-甲基]咪唑_5_羧酸 或其药学上可接受的酯或盐与一种或一种以上的心脑血管药联合应用，可以获得意想不到的治疗效果，产生协同、累加或互补作用，用于预防、延缓进展或治疗以下疾病或病症高血 压、高血压合并症、糖尿病、糖尿病并发症、血脂异常、缺血性疾病、冠心病、心绞痛、充血性 心力衰竭、心律失常、脑卒中、动脉粥样硬化、脑梗死、脑血管疾病、心血管疾病、冠状动脉疾 病、心室功能障碍、肺血管疾病、肾血管疾病、肾病、内脏血管疾病、血管血流阻塞性疾病、炎 性疾病、自身免疫病、免疫功能疾病、肺部疾病、抗氧化剂疾病、性功能障碍、认知功能障碍、 内皮功能障碍、心功能不全、青光眼、血管性痴呆、水肿、血栓形成、甲状腺功能减退、周围血 管疾病、眼耳鼻喉科疾病、动脉瘤、肾素分泌性肿瘤、白内障、脑卒中后抑郁、脑梗死后抑郁、 高血压脑出血术后治疗、椎-基底动脉供血不足、多囊性卵巢综合征、血管顺应性受损、血 吸虫病或癌症。2-丁基-4-氯-1-[2，-(IH-四唑-5-基)1，1，-联苯基-甲基]咪唑_5_羧酸或其药学上可接受的酯或盐与心脑血管药联合用药，其益处在于不同作用机制的药物作用 可以累加、协同或互补，并钝化反向调节代偿，提高药物疗效；减少因单一药物用量过大而 导致的药物不良反应，增加用药安全性；兼顾患者存在的多种危险因素和相关疾病，有利于 个体化治疗；改善患者的生活质量，提高患者的顺应性；可协同加强对器官的保护。已令人惊奇地发现本专利技术的药物组合物较单独施用这些药物中的每一种产生更 大的治疗效果。作用持续时间延长也可以视为是更大的功效。其他益处是可使用更低剂 量的各个药物按照本专利技术进行组合以减少剂量，例如所需的剂量不仅通常更小而且施用频 率更小，或者可用于减少副作用的发生率。无论病症的根本病因如何，药物组合物的施用可 导致更大百分数的被治疗患者有显著应答，即更大应答者比例结果。这符合所治疗患者的 愿望和要求。本专利技术的药物组合物或药盒联合给药，每天1 4次，优选为每天1次或2次，这 样患者服药非常方便，改善了患者服药的顺应性，提高患者的生活质量。专利文献1 中国专利CN200710093852. X专利文献2 中国专利CN93116714. 0
技术实现思路
为了方便，在说明本专利技术之前，在此收集在权利要求书、说明书和实施例中使用的 一些术语。应当根据本公开部分来阅读这些定义并如本领域技术人员所理解的来理解。除 非另外定义，在此使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同 的含义。术语“药物”、“化合物”、“活性物”、“活性物质”和“活性剂”可以互换地使用，并且指一种物质如化合物或复合物，所述物质在以有效量施用时，对身体具有可测量的有益的 生理学效应，如疾病或障碍的治疗中的治疗效应；进一步地，当使用这些术语时，或当特定 的活性物通过名称或种类特异识别时，应当理解的是所述列举预期包括活性物本身，以及 其药学上可接受的药理学活性衍生物，或与其显著相关的化合物，包括但不限于盐或酯、药 学上可接受的盐或酯、前体药物、活性代谢产物、各种异构体或这些异构体的任何比例的混 合物、不同晶型、溶剂合物、水合物、氧化物、片段、以及放射性同位素。术语“药学上可接受的盐”指的是可以根据本领域中众所周知的方法制备的药物 工业中通常使用的无毒的盐或酯。一方面，基于碱性基团的盐优选氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐之类的氢商酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐；甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐之类的低级链烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐之类的芳磺酸 盐、马来酸盐、乙酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、半富马酸盐、琥珀酸盐、枸橼酸盐、丁二酸盐、抗 坏血酸盐、酒石酸盐、醋酸盐、三氟醋酸盐、乳酸盐、丙二酸盐、对甲苯磺酸盐、草酸盐等有机 酸盐；以及甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天门冬氨酸盐之类的氨基 酸盐；另一方面，基于酸性基团的盐优选钠盐本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，其特征在于，它包含一定量的２－丁基－４－氯－１－［２’－（１Ｈ－四唑－５－基）１，１’－联苯基－甲基］咪唑－５－羧酸或其药学上可接受的酯或盐和一定量的至少一种心脑血管药或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。

【技术特征摘要】
一种药物组合物，其特征在于，它包含一定量的2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸或其药学上可接受的酯或盐和一定量的至少一种心脑血管药或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的2-丁基-4氯-1-[2’- (1H-四 唑-5-基)1，1’ -联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸或其药学上可接受的酯或盐选自下组2-丁基-4-氯-1-[2，-(IH-四唑-5-基)1，1，-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1， 3- 二氢-3-氧代-异苯并呋喃-1-基-酯；2-丁基-4-氯-1-[2’-(1Η-四唑-5-基)1，1’_联苯基-甲基]咪唑_5_羧酸，5-甲 基-2-氧代-1，3- 二氧杂环戊烯-4-基-甲酯；2-丁基-4-氯-1-[2，-(IH-四唑-5-基)1，1，-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，三甲 基乙酰氧甲基酯；2-丁基-4-氯-1-[2’-(1Η-四唑-5-基)1，1’_联苯基-甲基]咪唑_5_羧酸，1-[(异 丙氧基)羰酰氧基]乙酯；2-丁基-4-氯-1-[2’-(1Η-四唑-5-基)1，1’_联苯基-甲基]咪唑_5_羧酸，1-[(叔 丁氧基)羰氧基]乙酯；2-丁基-4-氯-1-[2’-(1Η-四唑-5-基)1，1’_联苯基-甲基]咪唑_5_羧酸，1-[(环 己氧基)羰氧基]乙酯；2-丁基-4-氯-1-[2’-(1Η-四唑-5-基)1，1’_联苯基-甲基]咪唑_5_羧酸，1-[(异 丙氧基)羰酰基]甲氧基酯；2-丁基-4-氯-1-[2，-(1Η-四唑-5-基)1，1，_联苯基-甲基]咪唑_5_羧酸，1-[(乙 氧基)羰氧基]甲酯；2-丁基-4-氯-1-[2’-(1Η-四唑-5-基)1，1’_联苯基-甲基]咪唑_5_羧酸，1-[(叔 丁氧基)羰氧基]甲酯；或各自为其药学上可接受的盐。3.如权利要求1、2所述的药物组合物，其特征在于，所述的2-丁 基-4-氯-1-[2’ -(IH-四唑-5-基)1，1’ -联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸或其药学上可接 受的酯或盐选自艾力沙坦酯或其药学上可接受的盐。4.如权利要求1至3所述的药物组合物，其特征在于，所述的心脑血管药选自至少一 种如下的活性物钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、β肾上腺素能受体阻滞剂、 α-肾上腺素能受体阻滞剂、利尿药、肾素抑制剂、中性肽链内切酶抑制剂、Na+/Ca2+交换 转运蛋白抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、抗高血压药、二肽基肽酶/IV抑制剂、抗糖尿 病药、HMG-CoA还原酶抑制剂、抗高血脂药、肾上腺素能激动剂、抗心绞痛药、抗心律失常药、 抗血小板药、抗凝血药、抗炎药、CETP抑制剂、C0X-2抑制剂、直接的凝血酶抑制剂、正性肌 力药、血管舒张药、血管加压药、AGE交联阻断剂、窦房结If电流阻滞剂、前列环素、PDE抑制 齐IJ、或其药学上可接受的盐或酯。5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于所述的钙通道阻滞剂选自左旋氨氯地平、氨氯地平、拉西地平、乐卡地平、尼卡地平、西 尼地平、尼群地平、尼莫地平、非洛地平、硝苯地平、尼索地平、贝尼地平、地尔硫卓、维拉帕 米；所述的血管紧张素转换酶抑制剂选自培哚普利、雷米普利、福辛普利、赖诺普利、喹那 普利、依那普利、咪达普利、群多普利、地拉普利、贝那普利、佐芬普利、依那普利拉；所述的β-肾上腺素能受体阻滞剂选自美托洛尔、比索洛尔、普萘洛尔、右普萘洛尔、 左倍他洛尔、倍他洛尔、艾司洛尔、阿替洛尔、氧烯洛尔、吲哚洛尔、塞利洛尔、阿罗洛尔、索 他洛尔、右索他洛尔、拉贝洛尔、卡维地洛；所述的α-肾上腺素能受体阻滞剂选自特拉唑嗪、阿夫唑嗪、多沙唑嗪、哌唑嗪、米诺地尔、乌拉地尔、萘哌地尔、曲匹地尔、尼可地尔、前列地尔、丁咯地尔、法舒地尔；所述的利尿药选自氢氯噻嗪、氯噻酮、吲达帕胺、甲氯噻嗪、氨苯蝶啶、螺内酯、呋塞米、 阿米洛利、托拉塞米、依普利酮、布美他尼；所述的肾素抑制剂选自阿利吉仑、特拉吉仑、地特吉仑、扎吉仑、依那吉仑； 所述的中性肽链内切酶抑制剂选自坎沙曲、坎沙曲拉、依卡曲尔； 所述的Na+/Ca2+交换转运蛋白抑制剂选自2-[4-[(2，5_ 二氟苯基)甲氧基]苯氧 基]-5-乙氧基苯胺、中国专利CN03803728. 9所公开的SEA0064 ；所述的抗高血压药选自Daglutril、Phosphoramidon、奥马曲拉、法西多曲、法西多 曲拉、sampatrilat、gemopatrilat、波生坦、安立生坦、西他生坦、阿曲生坦、国际专利 Wo2004/108764 中描述的 CLN-1 ；所述的二肽基肽酶/IV抑制剂选自维格列汀、西格列汀、沙格列汀、瑞格列汀、贝格列 汀、denagliptin、sulphostin ；所述的抗糖尿病药选自那格列奈、瑞格列奈、米格列奈、阿卡波糖、伏格列波糖、米格列 醇、环格列酮、恩格列酮、达格列酮、达格列酮、贝格列酮、利格列酮、萘格列酮、格列齐特、格 列本脲、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮、二甲双胍、莫格他唑、罗里格扎、依格列宗、法格列 他扎、非诺贝特、苯扎贝特、依托贝特、克利贝特、环丙贝特、吉非罗齐、氯贝丁酯；所述的HMG-CoA还原酶抑制剂选自阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、氟 伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀；所述的抗高血脂药选自依折麦布、考来烯胺、考来替泊、考来米得、阿伐麦布、依鲁麦 布、来西贝特；所述的PDE抑制剂选自西...

【专利技术属性】
技术研发人员：王丽燕，
申请(专利权)人：王丽燕，
类型：发明
国别省市：66[中国|海南]