【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种1-羟基环丙烷羧酸的合成方法，属于医药中间体的制备。
技术介绍
1、许多含环丙烷亚结构单元的化合物都具有很好的生物活性，环丙烷在药物设计中有着非常广泛的应用，如许多杂环类药物、多肽生物药物、农业广泛使用的杀虫剂中都含有环丙烷架构单元。最近几年的基酶抑制剂研发过程中，羟基环丙烷结构应用尤其频繁，具有广泛的应用前景和市场前景。
2、现有的合成路线为：
3、
4、存在的主要问题在于，该路线第一步采用了金属钠做碱，第二步液溴为氧化剂，第三步氢氧化钠为碱，四元环开环再重拍为三元环，金属钠和液溴均化学性质活泼且反应剧烈，三步反应总收率在10%-20%，后处理产生较大的废溶剂废水污染，在放大生产中难以控制。
5、因此，目前1-羟基环丙烷羧酸的合成、放大生产仍是一个难题，寻找全新、安全、高效的且适合放大生产的合成路线非常必要。
技术实现思路
1、本专利技术目的在于提供一种1-羟基环丙烷羧酸的合成方法，旨在解决现有技术中1-羟基环丙烷羧酸的合成方法反应条件苛刻、收率低、污染大、成本高的技术问题，来实现安全高效的制备1-羟基环丙烷羧酸，同时，条件安全，适合放大生产。为达到上述目的，本专利技术是采用下述技术方案实现。
2、一种1-羟基环丙烷羧酸的合成方法，合成路线为，如下：
3、
4、合成步骤包括：
5、步骤（1）：化合物1溶于甲醇，在甲醇钠催化下反应生成化合物2；
6、步骤（2
7、步骤（3）：化合物3与水、盐酸反应，得到化合物4（1-羟基环丙烷羧酸）。
8、其中，x1、x2为卤素或羟基，x1与x2可能相同。
9、优选地，所述x1为溴，x2为氯。
10、优选地，所述步骤（1）的制备方法为：
11、化合物1溶于甲醇中，甲醇与化合物1的质量比为5.0-10.0:1，10-30℃下，加入甲醇钠进行反应，甲醇钠与化合物1的摩尔比为3.0-5.0:1,10-30℃反应0.5-2小时；
12、所述步骤（2）的制备方法为：
13、将二取代的乙烷滴加至步骤（1）反应液中，二取代的乙烷与化合物1的摩尔比为1.0-2.0:1，滴加完成后进行加热，60-70℃反应2-4小时；
14、所述步骤（3）的制备方法为：
15、将步骤（2）反应液降至10-30℃，加入水进行反应，水与化合物1的摩尔比为2.0-6.0:1,10-30℃反应0.5-2h，再加入盐酸，盐酸与化合物1的摩尔比为2.0-6.5:1，10-30℃反应0.5-2h，反应完成后得到化合物4。
16、优选地，反应完成的后处理过程为：10-30℃下，加入乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相，得到目标化合物4。
17、与现有技术相比，本专利技术所达到的有益效果：1.方法安全高效，未采用高温高压的反应条件，反应条件温和，且反应整体过程的收率高，收率达到60%左右。
18、2.适合放大生产，对工艺优化改进后，操作相对简单，条件安全，适合工业化生产。
19、实施方式
20、下面结合实施例对本专利技术作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本专利技术的技术方案，而不能以此来限制本专利技术的保护范围。
21、实施例
22、（1）化合物2的合成
23、
24、将化合物1（10.85g，0.1mol，1eq）溶于54.3g甲醇中，然后分批加入甲醇钠（16.2g，0.3mol，3eq），10℃反应0.5h，tlc检测反应完成，直接用于下步反应。
25、（2）化合物3的合成
26、将1-溴-2-氯乙烷（14.3g，0.10mol，1eq）滴加到前述反应液中，然后升温至60℃反应2h，tcl检测反应完成，直接用于下步反应。
27、（3）化合物4的合成
28、
29、将水（3.6g，0.20mol，2eq）加入到前述反应液中，10℃反应0.5h，再加入盐酸（20g，0.20mol，2eq），10℃反应0.5h。tlc检测反应完成后，乙酸乙酯（3*50ml）萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相，得到目标化合物6.63g，白色颗粒，收率65%。化合物4的1h-nmr（400hz，dmso）：&0.889-0.919（t，2h），1.105-1.204（t，2h），6.098（s，1h）,12.272（s，1h）。
30、实施例
31、（1）化合物2的合成
32、将化合物1（21.70g，0.20mol，1eq）溶于150g甲醇中，然后分批加入甲醇钠（43.2g，0.80mol，4eq），20℃反应1h，tlc检测反应完成，直接用于下步反应。
33、（2）化合物3的合成
34、将1-氟-2-碘乙烷（52.2g，0.30mol，1.5eq）滴加到前述反应液中，然后升温至65℃反应3h，tcl检测反应完成，直接用于下步反应。
35、（3）化合物4的合成
36、将水（18g，1mol，5eq）加入到前述反应液中，20℃反应1h，再加入盐酸（100g，1mol，5eq）,20℃反应1h。tlc检测反应完成后，乙酸乙酯（3*100ml）萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相，得到目标化合物12.24g,（0.13mol），白色颗粒，收率60%。
37、实施例
38、将化合物1（21.70g，0.2mol，1eq）溶于217g甲醇中，然后分批加入甲醇钠（54g，1.0mol，5eq），30℃反应2h，tlc检测反应完成，直接用于下步反应。
39、（2）化合物3的合成
40、将2-溴乙醇（50.0g，0.40mol，2eq）滴加到前述反应液中，然后升温至70℃反应4h，tcl检测反应完成，直接用于下步反应。
41、（3）化合物4的合成
42、将水（21.6g，1.2mol，6eq）加入到前述反应液中，30℃反应2h，再加入盐酸（130g，1.3mol，6.5eq）,30℃反应2h。tlc检测反应完成后，乙酸乙酯（3*100ml）萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相，得到目标化合物12.45g,白色颗粒，收率61%。
43、以上仅是本专利技术的优选实施方式，应当指出，对于本
的普通技术人员来说，在不脱离本专利技术技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变形，这些改进和变形也应视为本专利技术的保护范围。
【技术保护点】
1.一种1-羟基环丙烷羧酸的合成方法，其特征在于：合成路线为
2.如权利要求1所述的一种1-羟基环丙烷羧酸的合成方法，其特征在于：所述X1及X2为卤素或羟基，X1与X2可能相同。
3.如权利要求1所述的一种1-羟基环丙烷羧酸的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）的方法为：
4.如权利要求3所述的一种1-羟基环丙烷羧酸的合成方法，其特征在于，所述步骤（2）的方法为：将二取代的乙烷滴加至步骤（1）反应液中，二取代的乙烷与化合物1的摩尔比为1.0-2.0:1，滴加完成后进行加热，60-70℃反应2-4小时。
5.如权利要求3或4所述的一种1-羟基环丙烷羧酸的合成方法，其特征在于，所述步骤（3）的方法为：将步骤（2）反应液降至10-30℃，加入水进行反应，水与化合物1的摩尔比为2.0-6.0:1,10-30℃反应0.5-2h，再加入盐酸，盐酸与化合物1的摩尔比为2.0-6.5:1，10-30℃反应0.5-2h，反应完成后得到化合物4。
6.如权利要求1-5所述的一种1-羟基环丙烷羧酸的合成方法，其特征在于：反应完成的后处理过程为
...【技术特征摘要】
1.一种1-羟基环丙烷羧酸的合成方法，其特征在于：合成路线为
2.如权利要求1所述的一种1-羟基环丙烷羧酸的合成方法，其特征在于：所述x1及x2为卤素或羟基，x1与x2可能相同。
3.如权利要求1所述的一种1-羟基环丙烷羧酸的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）的方法为：
4.如权利要求3所述的一种1-羟基环丙烷羧酸的合成方法，其特征在于，所述步骤（2）的方法为：将二取代的乙烷滴加至步骤（1）反应液中，二取代的乙烷与化合物1的摩尔比为1.0-2.0:1，滴加完成后进行加热，60-70℃反应2-4小时。
【专利技术属性】
技术研发人员：姜珍华，师明军，章明，孙琦，张振安，王勇帅，王壮，刘嘉熙，
申请(专利权)人：山东盛安贝新材料有限公司南京分公司，
类型：发明
国别省市：
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