【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药合成，具体涉及一种多奈哌齐原料药关键中间体的制备方法。
技术介绍
1、多奈哌齐系日本卫材制药公司开发，用于治疗阿尔茨海默病的药物。但是目前市场售价昂贵。该药物具有较好的市场前景，因此多奈哌齐及其衍生物的制备是目前的研发热点。
2、1-苄基-4-哌啶甲醛作为多奈哌齐原料药关键中间体，近年来越来越多的合成方法逐渐被报道，但现有的合成方法存在的主要问题在于：1、合成路线长，收率低，导致成本居高不下；2、反应温度较高，不利于工厂放大生产。
3、因此，我们需要一种全新的合成方法及纯化方法，实现高收率、高纯度且生产成本低。
技术实现思路
1、本专利技术目的在于提供一种多奈哌齐原料药关键中间体的制备方法，制备中间体1-苄基-4-哌啶甲醛，具体技术方案为：
2、一种多奈哌齐原料药关键中间体的制备方法，包括以下步骤：以4-哌啶甲酸为起始物料经酯化反应生成4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐，经磺酰基反应生成1-对甲苯磺酰基-4-哌啶甲酸乙酯，经还原反应生成1-对甲苯磺酰基-4-哌啶甲醇，经氧化生成1-对甲苯磺酰基-4-哌啶甲醛，经脱保护反应得到4-哌啶甲醛，最后经苄基化反应生成1-苄基4-哌啶甲醛。
3、合成路线为：
4、
5、本专利技术的进一步的技术方案是：具体的制备方法包括以下步骤：
6、步骤1 4-哌啶甲酸加入乙醇，在滴加氯化亚砜，回流搅拌至反应完全，降至室温，浓缩得到4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐；本专利技术的进
7、步骤2，4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐，加入甲苯、三乙胺，苄溴，升温至80℃，反应3h-10h，至反应完全，纯化后得1-苄基4-哌啶甲酸乙酯；本专利技术的进一步的技术方案是：步骤2中，反应时间为4h。步骤2中的纯化方法为：反应完全后，反应液抽滤，滤饼加入甲苯淋洗3次，水相加入甲苯萃取1次，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，得1-苄基4-哌啶甲酸乙酯。
8、步骤3，1-苄基4-哌啶甲酸乙酯，加入甲苯，n2置换3次，降温至0℃，滴加70%红铝甲苯溶液，控温﹤5℃，滴毕缓慢升至室温搅拌至反应完全，将反应液缓慢加入低温的5%naoh溶液中淬灭，室温搅拌1-1.5h，纯化后得1-苄基-4-哌啶甲醇；本专利技术的进一步的技术方案是：步骤3中，1-苄基4-哌啶甲酸乙酯与红铝的摩尔比为：1:1.1-1:1.2，反应时间为16h。步骤3中的纯化方法为：淬灭后的溶液，分液，水相加入甲苯萃取分液2次，加入无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得1-苄基-4-哌啶甲醇。
9、步骤4，1-苄基-4-哌啶甲醇，加入二氯甲烷，氧化剂，室温搅拌，至反应完全，抽滤，加入活性炭脱色，抽滤，加入1 mol/l hcl搅拌分液，加k2co3调节ph为7-8，加dcm萃取分液，加活性炭搅拌，抽滤，加无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得1-苄基-4-哌啶甲醛。本专利技术的进一步的技术方案是：步骤4中，氧化剂为二氧化锰、pcc、次氯酸钠、高碘酸钠、dmp的其中一种，优选为pcc。步骤4中，1-苄基-4-哌啶甲醇与pcc的摩尔比为：1:1.1，反应时间为4 h。
10、与现有技术相比，本专利技术所达到的有益效果：
11、1.本专利技术的收率高，各步骤的收率均较高，因此整体的收率高，节约成本。
12、2.本专利技术的合成方法，无需高温高压条件，反应温和，操作安全。
13、3.不需要层析柱，且重复率高适合大规模工业生产。
14、4.本专利技术采用的纯化效果好，产品纯度高。
15、实施方式
16、下面结合具体实施例对本专利技术作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本专利技术的技术方案，而不能以此来限制本专利技术的保护范围。
17、实施例1
18、
19、第一步工艺
20、 名称 投料量 mw eq 4-哌啶甲酸 166.7 g 129.16 1.0 氯化亚砜 168.9 g 118.97 1.1 乙醇 840 ml 46.07 5.0v
21、在2 l反应瓶中加入无水乙醇，哌啶-4-羧酸。室温下滴加氯化亚砜，滴加完后升温80℃回流反应4小时后。后处理：取样tlc检测，原料反应完全，缓慢降至室温反应过夜，浓缩，得白色固体254.4 g，收率按100%计。
22、第二步工艺
23、 名称 投料量 mw eq 中间体1 249.97 157.21 1.0 苄溴 231.8g 171.03 1.05 三乙胺 287.4g 101.19 2.2 甲苯 800ml 92.14 5.0v
24、在2l三口瓶中加入甲苯，中间体1、三乙胺，溴苄，室温下加入苄溴。升温至70~75℃搅拌反应4小时。
25、后处理： 取样tlc检测，原料反应完全，降至室温，抽滤，加甲苯淋洗三次，有机相水洗2次，加无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得棕本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种多奈哌齐原料药关键中间体的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：以4-哌啶甲酸为起始物料，经酯化反应生成4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐，经磺酰基反应生成1-对甲苯磺酰基-4-哌啶甲酸乙酯，经还原反应生成1-对甲苯磺酰基-4-哌啶甲醇，经氧化生成1-对甲苯磺酰基-4-哌啶甲醛，经脱保护反应生成4-哌啶甲醛，经苄基化生成1-苄基4-哌啶甲醛；
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：具体的制备方法包括以下步骤：
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤1中，4-哌啶甲酸与氯化亚砜的摩尔比为：1:1.1-1:1.5，反应时间为4h，反应温度为80℃。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤2中，反应时间为4 h。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤2中的纯化方法为：反应完全后，反应液抽滤，滤饼加入甲苯淋洗3次，水相加入甲苯萃取1次，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，得1-苄基4-哌啶甲酸乙酯。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤3中，1-苄基4-哌啶甲酸乙酯与红铝的摩尔
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤3中的纯化方法为：淬灭后的溶液，分液，水相加入甲苯萃取分液2次，加入无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得1-苄基-4-哌啶甲醇。
8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤4中，氧化剂为二氧化锰、PCC、次氯酸钠、高碘酸钠、DMP的其中一种，优选为PCC。
9.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤4中，1-苄基-4-哌啶甲醇与PCC的摩尔比为：1:1.1，反应时间为4 h。
...【技术特征摘要】
1.一种多奈哌齐原料药关键中间体的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：以4-哌啶甲酸为起始物料，经酯化反应生成4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐，经磺酰基反应生成1-对甲苯磺酰基-4-哌啶甲酸乙酯，经还原反应生成1-对甲苯磺酰基-4-哌啶甲醇，经氧化生成1-对甲苯磺酰基-4-哌啶甲醛，经脱保护反应生成4-哌啶甲醛，经苄基化生成1-苄基4-哌啶甲醛；
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：具体的制备方法包括以下步骤：
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤1中，4-哌啶甲酸与氯化亚砜的摩尔比为：1:1.1-1:1.5，反应时间为4h，反应温度为80℃。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤2中，反应时间为4 h。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤2中的纯化方法为：反应完...
【专利技术属性】
技术研发人员：姜珍华，师明军，王勇，张建鑫，赵广建，苗瑞芳，岳宁，赵锋，郭一冬，
申请(专利权)人：山东盛安贝新材料有限公司南京分公司，
类型：发明
国别省市：
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