【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学，具体涉及一种hpa1降解剂及其制备方法和用途。
技术介绍
1、自然杀伤细胞(natural killer cell，nk)在肿瘤的免疫监测中发挥效应细胞的作用，它们在没有致敏的情况下独立呈递抗原和裂解靶细胞的特征赋予了它们快速免疫应答的能力。肝脏中有大量nk细胞，占肝脏总淋巴细胞的25％-50％，这进一步体现它们在肝脏免疫中的关键作用。
2、肿瘤细胞上免疫细胞受体配体的表达可以动态改变。乙酰肝素酶(hpa1)是一种切割硫酸乙酰肝素蛋白多糖(hspgs，肿瘤细胞上的ncr配体)的酶，在肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，hcc)中高度表达。hpa1蛋白水平的降低可促进硫酸肝素蛋白多糖(hspgs)富集，这将增加nk细胞的效应功能，使肿瘤细胞易于被nk细胞杀伤。这表明靶向hpa1治疗策略可能通过nk细胞免疫疗法表现出抗肿瘤的潜在疗效。
3、目前以hpa1为靶点的药物开发仍处于早期阶段。本专利技术致力于阐明一种具有不同接头长度的hpa1降解剂，从而为增强肿瘤细胞免疫原性，提高nk细胞对肿瘤的杀伤能力，治疗肿瘤提供新的途径。
技术实现思路
1、有鉴于此，本专利技术有必要提供一种hpa1降解剂，其能够有效降解hpa1，增加hspgs在肿瘤细胞表面的丰度，从而通过上调ncr配体来增强nk细胞的抗肿瘤反应，为抗肿瘤药物的开发以及肿瘤治疗具有重要的应用意义。
2、为了实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：>
3、本专利技术第一个方面提供了一种hpa1降解剂，所述hpa1降解剂为具有式(ⅰ)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐，
4、
5、其中，n＝0或8。
6、本专利技术第二方面提供了一种如本专利技术第一个方面所述的hpa1降解剂的制备方法，其合成路线如下：
7、
8、具体步骤如下：
9、(1)将化合物1与二异丙基乙胺，n,n,n′,n′-四甲基-o-(n-琥珀酰亚胺基)四氟硼酸盐溶于二甲基亚砜中，搅拌反应10-60min，后将此溶液加入二胺的二甲基亚砜溶液中，继续反应10-60min，得到化合物2或3，所述二胺为乙二胺或nh2-peg8-nh2；
10、(2)将化合物4与二异丙基乙胺，n,n,n′,n′-四甲基-o-(n-琥珀酰亚胺基)四氟硼酸盐溶于二甲基甲酰胺中，搅拌反应10-60min，后将此溶液加入化合物2或3的二甲基甲酰胺溶液中，继续反应10-60min，得到化合物5和6，即hpa1降解剂。
11、本专利技术第三个方面提供了如本专利技术第一个方面所述的hpa1降解剂或第二个方面所述的制备方法制得的hpa1降解剂在制备治疗hpa1介导的疾病的药物中的应用。
12、进一步方案，所述hpa1介导的疾病为肿瘤。
13、进一步方案，所述肿瘤为肝细胞癌。
14、进一步方案，所述药物具有以下任意一种或两种以上的功能：
15、a)降解hpa1；
16、b)促进nk细胞活化；
17、c)抑制肿瘤细胞生长。
18、本专利技术第四个方面提供了一种用于治疗hpa1介导的疾病的药物，含有如本专利技术第一个方面所述的hpa1降解剂或第二个方面所述的制备方法制得的hpa1降解剂，以及至少一种药学上可接受的载体或辅料。
19、进一步方案，所述药物具有以下任意一种或两种以上的功能：
20、a)降解hpa1；
21、b)促进nk细胞活化；
22、c)抑制肿瘤细胞生长。
23、进一步方案，所述hpa1介导的疾病为肿瘤；
24、优选的，所述肿瘤为肝细胞癌。
25、进一步方案，所述药物的剂型为注射剂。
26、除非另外定义，所有本文使用的科技术语都具有与要求保护的主题所属领域的技术人员一般理解相同的含义。
27、其中，“药学上可接受的盐”是指由含有碱性或酸性片段的母体化合物通过常规化学方法合成。一般来说，这种盐通过化合物(游离酸或碱)与等化学计量的碱或酸在水中或有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备。也可以在药剂的最终分离或纯化过程中原位制备，或者将游离酸或碱形式的已纯化的本专利技术化合物单独的与所期望的相应碱或酸反应并分离由此形成的盐而制备。
28、“治疗”是指(1)抑制正经历或表现出疾病的病状或征状的受试者或患者中的所述疾病(如阻止所述病状和/或症状的进一步发展)；和/或，(2)改善正经历或表现出疾病的病状或征状的受试者或患者中的所述疾病(如逆转所述病状和/或症状)；和/或(3)实现正经历或表现出疾病的病状或症状的受试者或患者中的所述疾病的任何可测量的减轻。
29、“hpa1介导的疾病”是指hpa1作为靶点在其中发挥一定的作用的任何疾病、病症或其他病理病状。
30、本文中普遍使用的“药学上可接受的”表示这样的化合物、材料、组合物和/或剂型：其在合理的医学判断范围内适合用于与人类和动物的组织、器官和/或体液接触，而没有过度的毒性、刺激、变应性应答或其它问题或并发症，与合理的收益/风险比相称。
31、“药学上可接受的载体”是指参与运载或运输化学药剂的药学上可接受的材料、组合物或媒介物，具体可提及的实例有包囊材料、液体或固体填充剂。
32、“药学上可接受的辅料”是指在药物中，除了活性成分而使用的其他成分，这些辅料用于调节药物的理化性质，增强其稳定性、溶解度或生物利用度等，同时也能够改善药物的口感、色泽和外观等方面。具体可提及的实例有填充剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、稀释剂、赋形剂等。
33、本文中所述的“药物”中的hpa1降解剂以治疗有效量为基准，具体的说，这里的有效量指的是包含足以治疗医学病症的症状或疾病的量。在用于特定患者或医学受试者以后，可以产生以下变化：待治疗的病症、患者/受试者的总体健康情况得到改善。有效量还可以是至避免显著副作用或毒性作用的最大剂量以下的剂量方案。
34、本专利技术的有益效果：
35、本专利技术提供了具有不同接头长度的hpa1降解剂，以期增强肿瘤细胞免疫原性，提高nk细胞对肿瘤的杀伤能力，达到治疗肿瘤的目的。
36、本专利技术的降解剂能够有效降解hpa1，增加hspgs在肿瘤细胞表面的丰度，从而通过上调ncr配体来增强nk细胞的抗肿瘤反应。因此，可用于开发制备抗肿瘤药物。
37、本专利技术提供的降解剂具有肝细胞靶向性(实现hpa1的肝细胞特异性降解)、低毒性和有效促nk细胞活化的能力，保证了产品的质量和安全性。
38、本专利技术提供的hpa1降解剂对hpa1实现了生物化学降解，在细胞水平实验中，增强了nk对肝癌细胞的杀伤作用。
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1.一种HPA1降解剂，其特征在于，所述HPA1降解剂为具有式(Ⅰ)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐，
2.一种如权利要求1所述的HPA1降解剂的制备方法，其特征在于，其合成路线如下：
3.如权利要求1所述的HPA1降解剂或权利要求2所述的制备方法制得的HPA1降解剂在制备治疗HPA1介导的疾病的药物中的应用。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述HPA1介导的疾病为肿瘤。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为肝细胞癌。
6.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述药物具有以下任意一种或两种以上的功能：
7.一种用于治疗HPA1介导的疾病的药物，其特征在于，含有如权利要求1所述的HPA1降解剂或权利要求2所述的制备方法制得的HPA1降解剂，以及至少一种药学上可接受的载体或辅料。
8.如权利要求7所述的药物，其特征在于，所述药物具有以下任意一种或两种以上的功能：
9.如权利要求7所述的药物，其特征在于，所述HPA1介导的疾病为肿瘤；
10.如权利要求
...【技术特征摘要】
1.一种hpa1降解剂，其特征在于，所述hpa1降解剂为具有式(ⅰ)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐，
2.一种如权利要求1所述的hpa1降解剂的制备方法，其特征在于，其合成路线如下：
3.如权利要求1所述的hpa1降解剂或权利要求2所述的制备方法制得的hpa1降解剂在制备治疗hpa1介导的疾病的药物中的应用。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述hpa1介导的疾病为肿瘤。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为肝细胞癌。
6.如权利要求3...
【专利技术属性】
技术研发人员：王毅，金晶，薛林，李昀佳，
申请(专利权)人：合肥综合性国家科学中心大健康研究院，
类型：发明
国别省市：
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