【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及有机化学、生物化工，具体涉及一种基于动态动力学拆分合成3-氰基丙酸衍生物的方法、3-氰基丙酸衍生物及γ-氨基丁酸衍生物。
技术介绍
1、γ-氨基丁酸(gaba)是哺乳动物中枢神经系统中主要的抑制性神经递质，它的缺乏与多种神经和精神疾病有关，由此引起了gaba衍生物高效合成和成药性研究的热潮。近几十年来，药物化学家合成了大量亲脂性gaba衍生物，相继开发成功普瑞巴林、巴氯芬、咯利普兰、布瓦西坦等多个gaba类药物。其中，普瑞巴林具有抗癫痫、镇痛和抗焦虑活性，布瓦西坦具有抗癫痫活性，咯利普兰具有抗抑郁活性。因此，gaba衍生物具有巨大的成药潜力和市场前景。
2、
3、3-氰基丙酸分子中的第3个碳原子被一个取代基所取代得到的3-氰基丙酸衍生物(3-取代-3-氰基丙酸)经一步催化加氢即可制备相应的gaba衍生物，是合成gaba类药物的关键手性中间体。目前，文献已报道了多种3-氰基丙酸衍生物的合成方法。专利cn112941122b报道了以2-异丁基丁二腈为原料，经腈水解酶区域、立体选择性水解合成(s)-3-异丁基-3-氰基丙酸的方法。在100g/l底物浓度下，转化率为48.5％，产物ee值99％。
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5、专利cn114908075a公开了一种腈水解酶催化3-氰基己腈水解合成布瓦西坦手性中间体(r)-3-丙基-3-氰基丙酸的方法。在150g/l底物浓度下，转化率为45％，产物ee值98.4％。
6、
7、然而，上述腈水解酶动力学拆分2-取代丁二腈合成3
技术实现思路
1、本专利技术是为了解决上述问题而进行的，目的在于提供一种利用化学-酶法基于动态动力学、高产率拆分合成3-氰基丙酸衍生物的方法，并将该方法制备出的3-氰基丙酸衍生物用于制备γ-氨基丁酸衍生物，以解决上述技术问题。
2、由于消旋剂通常用于控制手性中心的立体化学，以合成具有特定手性的化合物。而催化剂则用于促进化学反应的进行，通常是通过提供一个反应性的中间体来加速反应速率。当消旋剂和催化剂同时使用时，消旋剂和催化剂可能会相互作用，出现相互影响和竞争的情况，导致对所需手性产物的影响。例如，催化剂可能与消旋剂发生竞争性结合，导致消旋剂的效果减弱，从而影响产物的手性选择性。因此，现有技术中一般采用传统动力学拆分法，即在反应结束后，对未反应的对映异构体进行分离提取，消旋后再次作为底物使用。
3、本专利技术的第一方面提供一种基于动态动力学拆分合成3-氰基丙酸衍生物的方法，其特征在于，所述方法以有机碱为消旋剂，腈水解酶为催化剂，合成所述3-氰基丙酸衍生物；所述3-氰基丙酸衍生物的结构式如式(ⅰ)，
4、其中，r为c1～c4的烷基。
5、本专利技术选用腈水解酶为生物催化剂，有机碱为消旋剂，有机碱与腈水解酶在同一体系中高度适配，可在反应进行过程中对反应底物未参与反应的对映异构体进行消旋使其可参与反应，以实现动态动力学拆分合成3-氰基丙酸衍生物，从而提高3-取代-3-氰基丙酸的产率。
6、反应原理为：腈水解酶催化外消旋的反应底物的一种对映异构体水解生成3-氰基丙酸衍生物，同时未反应的另一种对映异构体在有机碱的作用下不断进行消旋转变为外消旋的反应底物，从而提高3-氰基丙酸衍生物的产率。
7、
8、在一些本专利技术的实施例中，反应底物与所述消旋剂的摩尔比为1:(0.1～0.25)。
9、本专利技术通过控制反应底物与所述消旋剂的摩尔比确保反应过程中，消旋剂能对底物进行及时消旋，反应顺利进行，提高产率。
10、在一些本专利技术的实施例中，所述有机碱为四甲基胍、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、三乙胺或n,n-二异丙基乙胺中的任一种。
11、本专利技术选用的消旋剂性质稳定，对反应条件要求低，可控制反应中的立体选择性，从而提高3-氰基丙酸衍生物的产率，易于操作和处理。
12、在一些本专利技术的实施例中，反应底物为化合物a，结构式如式(ⅱ)，
13、其中，r为c1～c4的烷基。
14、在一些本专利技术的实施例中，所述催化剂为具有腈水解酶编码基因的重组基因工程菌经诱导表达后获得的湿菌体。
15、本专利技术选用的具有腈水解酶编码基因的重组基因工程菌经诱导表达后获得的湿菌体根据专利申请号202210350130.2，申请公布号cn 114908075a中披露的方法培养获得。
16、在一些本专利技术的实施例中，所述催化剂的添加量以菌体湿重计为1～15g/l。
17、本专利技术通过添加适量的催化剂在保证催化效率的同时，避免副反应的产生。
18、在一些本专利技术的实施例中，反应体系中反应底物的浓度为0.2～0.5mol/l。
19、在一些本专利技术的实施例中，其特征在于，反应步骤包括：以ph＝7～8的缓冲液或水为介质构成反应体系，加入外消旋的反应底物，分别加入所述有机碱和所述湿菌体，在30～60℃、200-600rpm条件下反应，反应完全后，反应液分离纯化得到3-氰基丙酸衍生物。
20、在一些本专利技术的实施例中，所述缓冲液为tris-hcl缓冲液或磷酸缓冲液。
21、本专利技术的第二方面，提供一种3-氰基丙酸衍生物，其特征在于，所述3-氰基丙酸衍生物根据第一方面任一项所述方法制备而成。
22、本专利技术的第三方面，提供一种γ-氨基丁酸衍生物，其特征在于，所述γ-氨基丁酸衍生物由第二方面所述3-氰基丙酸衍生物制备而成。
23、通过实施上述技术方案，本专利技术具有如下的有益效果：
24、本专利技术选用腈水解酶为生物催化剂，有机碱为消旋剂，有机碱与腈水解酶在同一体系中高度适配，可在反应进行过程中对反应底物未参与反应的对映异构体进行消旋使其可参与反应，以实现动态动力学拆分合成3-氰基丙酸衍生物，从而提高3-氰基丙酸衍生物的产率。
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1.一种基于动态动力学拆分合成3-氰基丙酸衍生物的方法，其特征在于，所述方法以有机碱为消旋剂，腈水解酶为催化剂，合成所述3-氰基丙酸衍生物；所述3-氰基丙酸衍生物的结构式如式(Ⅰ)，其中，R为C1～C4的烷基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应底物与所述消旋剂的摩尔比为1:(0.1～0.25)。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述有机碱为四甲基胍、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺中的任一种。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，反应底物为化合物a，结构式如式(Ⅱ)，
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述催化剂为具有腈水解酶编码基因的重组基因工程菌经诱导表达后获得的湿菌体。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述催化剂的添加量以菌体湿重计为1～15g/L。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，反应体系中反应底物的浓度为0.2～0.5mol/L。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，反应步骤包括：以p
9.一种3-氰基丙酸衍生物，其特征在于，所述3-氰基丙酸衍生物根据权利要求1～8任一项所述方法制备而成。
10.一种γ-氨基丁酸衍生物，其特征在于，所述γ-氨基丁酸衍生物由权利要求9所述3-氰基丙酸衍生物制备而成。
...【技术特征摘要】
1.一种基于动态动力学拆分合成3-氰基丙酸衍生物的方法，其特征在于，所述方法以有机碱为消旋剂，腈水解酶为催化剂，合成所述3-氰基丙酸衍生物；所述3-氰基丙酸衍生物的结构式如式(ⅰ)，其中，r为c1～c4的烷基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应底物与所述消旋剂的摩尔比为1:(0.1～0.25)。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述有机碱为四甲基胍、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、三乙胺或n,n-二异丙基乙胺中的任一种。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，反应底物为化合物a，结构式如式(ⅱ)，
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述催化剂为具有腈水解酶编码基因的重组基因工程菌经诱导表达后获得的湿菌体。
【专利技术属性】
技术研发人员：郑仁朝，郭旭阳，詹侃，史永南，郑裕国，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：
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