稳定的蒽环类化合物的冻干制剂制造技术

本发明专利技术提供氨柔比星的冻干制剂和该制剂的制造方法，所述冻干制剂含有Ｌ－半胱氨酸或其盐，且制剂中的水分为０－约４％重量，即使长期保存仍是稳定的冻干制剂。该制剂可用作癌症化疗制剂。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及可用作癌症化疗制剂的氨柔比星或其盐的稳定制剂。
技术介绍
已知下述式(1) 所示(7S，9S)-9-乙酰基-9-氨基-7-[(2-脱氧-β-D-赤-卩比喃戊糖基)氧基]_7， 8,9,10-四氢-6，11- 二羟基-5，12-并四苯二酮(以下称为氨柔比星)及其盐可用作癌症 的化疗制剂(例如参照日本特公平3-5397号公报(对应美国专利4，673，668号))。所述 氨柔比星的盐酸盐具有多种晶型，已知其中的特定结晶具有优异的热稳定性(例如参照日 本专利第2975018号公报(对应美国专利4，952，566号))。氨柔比星等蒽环类化合物在溶液中不稳定，将这类化合物制成注射剂时，通常是 进行粉末填充或冷冻干燥，制成用时溶解型的注射剂。作为氨柔比星的稳定制剂，已知有含L-半胱氨酸或其盐的制剂(例如参照日本特 许第2603480号公报(对应美国专利6，376，469号))。
技术实现思路
一方面，氨柔比星的代表性分解物有下式(2)4 所示脱糖体(以下称为脱糖体(2))和下式(3) 所示脱氨基体(以下称为脱氨基体(3))，已确认这些分解物在氨柔比星制剂的制 造过程和保存过程中有增加的趋势。从药品的品质保证考虑，在长时间内尽量抑制这些分 解物的增加是极为重要的，希望开发出能进一步使氨柔比星制剂稳定的方法。另外，除氨柔比星以外，还存在可临床使用的蒽环类抗肿瘤制剂。如下所示，氨柔 比星以外的市售蒽环类抗肿瘤制剂的结构是在蒽环的9位上具有羟基，而氨柔比星的结构 则是在9位上具有氨基，这是它们的结构差异。因此，只有氨柔比星可形成脱氨基体(3)这 样的分解物，这是其与其他蒽环类抗肿瘤制剂存在稳定性差异的原因。柔红霉素表柔比星(4-表-多柔比星) 多柔比星 伊达比星 实际上，关于日本国内市场上销售的蒽环类抗肿瘤剂(都是注射制剂)，其用注射 用水或生理盐水溶解时的PH如下所述(日本医药情报中心编，“医疗药日本医药品集(第 24 版)”，2001 年版)。盐酸阿柔比星5.0-6.5盐酸伊达比星5.0-7.0盐酸表柔比星4.5-6.0盐酸柔红霉素5. 0-6. 5盐酸多柔比星5.0-6.0盐酸吡柔比星5.0-6.5与此相对，盐酸氨柔比星在pH3. 5以上时产生脱氨基体(3)的趋势将增加，在在上 述蒽环类抗肿瘤剂常见的高PH下是不稳定的，用生理盐水或5 %葡萄糖注射液溶解用于临 床给药的冻干制剂时，PH为2. 4-3. 0。也就是说，与其它蒽环类抗肿瘤剂相比，盐酸氨柔比星的稳定PH偏向酸性侧，稳 定的Ph范围也窄。这样，因为有效成分的稳定性不同，在开发氨柔比星制剂的稳定化方法 时，有必要研究与其它蒽环类抗肿瘤剂不同的、氨柔比星特有的条件。如前所述，已知氨柔比星制剂的稳定化方法有在制剂中添加L-半胱氨酸或其盐 的方法。通过该方法，可以抑制脱氨基体(3)的形成，但有时随条件不同，脱糖体(2)的形 成有可能增加。为了使氨柔比星制剂产品能上市销售，有必要在实施工业制造方法方面进行研 究。因此，本专利技术人对使所述含有L-半胱氨酸的制剂进一步稳定的方法进行了深入研究， 结果令人吃惊地发现了下述事实，从而完成了本专利技术。(1)氨柔比星冻干制剂中所含的水分对脱糖体(2)的形成有很大影响，如果将水 分控制在一定范围内，则可抑制脱糖体(2)的生成，得到长期保存时稳定的冻干制剂。(2)另一方面，在冻干制剂的制造工艺中，溶液状态下的工艺温度对分解物(主要 是脱氨基体(3))的生成有影响，通过在足够低的温度下进行实施该工艺，可以抑制该工艺 中所述分解物的生成，结果可抑制冻干制剂在长期保存后的最终分解物(脱糖体(2)和脱 氨基体(3))含量。S卩，本专利技术如下所述。[1] 一种稳定化制剂，该制剂是含有氨柔比星或其盐的冻干制剂，其特征在于(1)含有L-半胱氨酸或其盐；且(2)制剂中的水分相对于冻干粉末重量为0-约4%重量。[2]项目[1]的稳定化制剂，其制剂中的水分相对于冻干粉末重量为0-约3. 5%重量。[3]项目[1]的稳定化制剂，其制剂中的水分相对于冻干粉末重量为约0.5-约3. 5%重量。[4]项目[1]的稳定化制剂，其制剂中的水分相对于冻干粉末重量为约0.5-约2. 0%重量。[5]项目[1]_[4]中任一项的稳定化制剂，其中L-半胱氨酸或其盐相对于 IOOmg (效价)氨柔比星或其盐的含量为约0. 5-约250mg。[6]项目[1]_[4]中任一项的稳定化制剂，其中L-半胱氨酸或其盐相对于 IOOmg(效价)氨柔比星或其盐的含量为约3-约45mg。[7]项目[1]_[6]中任一项的稳定化制剂，其中所述氨柔比星的盐为盐酸盐。[8]项目[1]_[7]中任一项的稳定化制剂，其中所述L-半胱氨酸的盐为盐酸盐。[9]项目[1]-[8]中任一项的稳定化制剂，其中L-半胱氨酸或其盐相对于IOOmg 效价的盐酸氨柔比星，为⑴约5-约20mg范围的L-半胱氨酸或者⑵与其对应的量的 L-半胱氨酸盐。[10]项目[1]_[9]中任一项的稳定化制剂，该制剂还含有赋形剂。[11]项目[10]的稳定化制剂，其中所述赋形剂为乳糖。[12]项目[1]_[11]中任一项的稳定化制剂，其中氨柔比星的盐是在粉末X射线衍 射图中衍射角(2 θ ) 6. 3士0. 3,10. 1 士0. 3,20. 3士0. 3,26. 5士0. 3 和 26. 9士0. 3 度处显现主峰的结晶性盐酸氨柔比星。[13]制造项目[1]_[12]中任一项的稳定化制剂的方法，该方法通过制备含有(a) 氨柔比星或其盐和(b) L-半胱氨酸或其盐的水溶液，对该水溶液进行除菌过滤，并进一步 进行冷冻干燥而进行。[14]项目[1]_[12]中任一项的稳定化制剂的制造方法，该方法包括下述步骤 ⑴-⑷(1)将(a)氨柔比星或其盐和(b)L_半胱氨酸或其盐溶解于水中，制成水溶液；(2)将(1)的水溶液的pH调节至约2-约5 ；(3)对⑵的水溶液进行除菌过滤；(4)将(3)中所得水溶液进行冷冻干燥。[15]项目[14]的制造方法，其中所述氨柔比星的盐为盐酸盐。[16]项目[14]或[15]的制造方法，其中所述L-半胱氨酸的盐为盐酸盐。[17]项目[14]-[16]中任一项的制造方法，其中在步骤(2)中，将pH调节至约 2. 0-约 3. 5。[18]项目[14]-[16]中任一项的制造方法，其中在步骤(2)中，将pH调节至约 2. 2-约 3. 0。[19]项目[14]_[18]中任一项的制造方法，其中在约15°C以下进行步骤(1) _ (3)。[20]项目[14]-[18]中任一项的制造方法，其中在约10°C以下进行步骤(1) _ (3)。[21]项目[14]_[20]中任一项的制造方法，其中氨柔比星的盐是在粉末X射线衍 射图中衍射角(2 θ ) 6. 3士0. 3,10. 1 士0. 3,20. 3士0. 3,26. 5士0. 3 和 26. 9士0. 3 度处显现主峰的结晶性盐酸氨柔比星。[22]氨柔比星的稳定冻干制剂的制造方法，该方法包括下述步骤(1)_(4)(1)制备含有盐酸氨柔比星、相对于IOOmg效价的盐酸氨柔比星为约5_约20mg范 围的L-半胱氨酸(或者与其相对应的量的L-半胱氨酸盐)、本文档来自技高网...

【技术保护点】
稳定化制剂，该制剂是含有氨柔比星或其盐的冻干制剂，其特征在于：（１）含有Ｌ－半胱氨酸或其盐；（２）制剂中的水分相对于冻干粉末重量为０～３．５％（重量）；且（３）制剂中的氨柔比星的脱氨基体相对于冻干粉末重量为不足１％（重量）。

【技术特征摘要】
JP 2002-11-29 2002-348500稳定化制剂，该制剂是含有氨柔比星或其盐的冻干制剂，其特征在于(1)含有L 半胱氨酸或其盐；(2)制剂中的水分相对于冻干粉末重量为0～3.5％(重量)；且(3)制剂中的氨柔比星的脱氨基体相对于冻干粉末重量为不足1％(重量)。2.权利要求1所述的稳定化制剂，其中制剂中的水分相对于冻干粉末重量为0.5 2.0% (重量)。3.权利要求1或2所述的稳定化制剂，其中L-半胱氨酸或其盐的含量相对于IOOmg效 价的氨柔比星或其盐为0. 5 250mg。4.权利要求1或2所述的稳定化制剂，其中L-半胱氨酸或其盐的含量相对于IOOmg效 价的氨柔比星或其盐为3 45mg。5.权利要求1 4中任一项所述的稳定化制剂，其中所述氨柔比星的盐为盐酸盐。6.权利要求1 5中任一项所述的稳定化制剂，其中所述L-半胱氨酸的盐为盐酸盐。7.权利要求1 6中任一项所述的稳定化制剂，其中L-半胱氨酸或其盐相对于IOOmg 效价的盐酸氨柔比星，为(1)5 20mg范围的L-半胱氨酸或者⑵与其对应的量的L-半 胱氨酸盐。8.权利要求1 7中任一项所述的稳定化制剂，其中所述制剂中还含有赋形剂。9.权利要求8的稳定化制剂，其中所述赋形剂为乳糖。10.制造权利要求1 9中任一项所述的稳定化制剂的方法，该方法如下进行在15°C 以下制备含有(a)氨柔比星...

【专利技术属性】
技术研发人员：广藤玄，桥本保高，
申请(专利权)人：大日本住友制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]