【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于奥美拉唑药物中间体合成，具体涉及奥美拉唑药物中间体2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的生产方法。
技术介绍
1、消化性溃疡绝大多数发生在胃和十二指肠，所以又常称为胃溃疡或者十二指肠溃疡，通常情况认为消化性溃疡是在一种或多种病因作用下的疾病，也是因为对应的胃或者十二指肠局部粘膜的损害因素和粘膜的保护因素之间失去平衡而产生的一种疾病；而在其中胃酸和胃蛋白酶在消化性溃疡的发病机理中占有重要地位，对应的发病机理是因为对应壁细胞所分泌的胃酸主要是通过h+酶质子以及k+-atp输入到人的胃腔内部，而当胃酸超过一定浓度(即ph＜4)时，就会使胃蛋白酶活性增加，这些过量的胃酸和胃蛋白酶的分解会产生严重的后果，也就是导致消化黏膜的破坏从而最终形成溃疡的原因。
2、奥美拉唑是国际上80年代后期上市专治十二指肠溃疡、胃溃疡的特效新药，开始时由瑞典astra公司研究开发，到1992年已有65个国家批准使用，其销售额达10亿美元，占溃疡药的17％,在1994年销售额为22.3亿美元，我国奥美拉唑用于临床依靠进口，国家已将该药列为二类新药开发项目，迫切存在对奥美拉唑生产方法的改进需要，中间体2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑是奥美拉唑药物一个关键性中间体，其结构是组成奥美拉唑药物结构的重要结构片段，拥有广泛的市场前，其生产方法的改进对奥美拉唑药物在中国的广泛应用存在着积极的影响。
3、现有的中间体2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑合成方法很多，在使用过程中存在许多问题，首先是其副产物较多，分离非常的不容易，整个转化率低，从而导致最终的产
4、所以亟需奥美拉唑药物中间体2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑，解决现有处理方法、结构复杂、依赖仲裁设备和系统可靠性低的技术问题。
技术实现思路
1、有鉴于此，本专利技术提出奥美拉唑药物中间体2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的生产方法，应用于奥美拉唑药物中间体合成
，解决现有处理方法存在的副产物多、转化率低、生产过程风险高、生产过程污染大和生产过程受限制低的技术问题，具有很高的应用及推广价值。
2、为了达到上述技术目的，本专利技术所采用的具体技术方案为：
3、奥美拉唑药物中间体2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的生产方法，包括以下步骤：
4、步骤1以4-甲氧基苯胺为原料，反应得到4-乙酰氨基苯甲醚；
5、
6、步骤2将上述步骤1产出的4-乙酰氨基苯甲醚，以二氯甲烷为溶剂、硝酸硝化得到3-硝基-4-乙酰氨基苯甲醚；
7、
8、步骤3将上述步骤2产出的3-硝基-4-乙酰氨基苯甲醚，用氢氧化钠溶液水解得2-硝基-4-甲氧基苯胺；
9、
10、步骤4将上述步骤3产出的2-硝基-4-甲氧基苯胺，用硫化钠，二硫化碳、还原合环连续一锅反应得2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑；
11、1)还原反应
12、
13、2)合环反应
14、
15、其中步骤1中以4-甲氧基苯胺为原料、室温下加入乙酸搅拌反应，反应结束后,反应液倒入搅拌的冰水混合物中，搅拌结束后静置结晶，过滤，晶体在温度60℃～70℃、减压条件下进行干燥，即得4-乙酰氨基苯甲醚，进一步详细合成方法为：步骤1中称量4-甲氧基苯胺和乙酸酐，按4-甲氧基苯胺:乙酸酐＝1g:1.5ml比例投入到反应釜当中，常温搅拌反应2～3h，反应结束后，搅拌均匀后静置结晶，减压浓缩回收乙酸，浓缩物用丙酮:石油醚＝2:3进行重结晶，重结晶时间持续30min～2h，过滤，晶体干燥得4-乙酰氨基苯甲醚。
16、步骤2中称量4-乙酰氨基苯甲醚和二氯甲烷，4-乙酰氨基苯甲醚和二氯甲烷按4-乙酰氨基苯甲醚:二氯甲烷：65％硝酸＝1g:5～6ml:0.6～0.7ml投入到反应釜当中常温溶解，常温溶解后缓慢滴加65％硝酸，在40～50℃条件下搅拌回流5h，反应结束后用饱和碳酸钠萃取，用无水硫酸钠干燥有机相，在温度45～60℃条件下浓缩回收二氯甲烷，浓缩物用乙醇溶解后浓缩结晶，将洁净液减压抽滤，晶体在55～65℃条件下减压旋蒸抽干，即得3-硝基-4-乙酰氨基苯甲醚。
17、步骤3中称量3-硝基-4-乙酰氨基苯甲醚，将3-硝基-4-乙酰氨基苯甲醚和2mol/lnaoh，按3-硝基-4-乙酰氨基苯甲醚：2mol/lnaoh＝1g：2.7～3.2ml投入到反应釜当中，在65℃条件下搅拌反应6h，待反应结束后，降温过滤，滤出物减压抽滤后加乙醇溶解后浓缩结晶，减压抽滤，减压抽滤后结晶干燥得到2-硝基-4-甲氧基苯胺。
18、步骤4中称量2-硝基-4-甲氧基苯胺、九水硫化钠和水，2-硝基-4-甲氧基苯胺、九水硫化钠和水按2-硝基-4-甲氧基苯胺：九水硫化钠：水：二硫化碳＝1g:2.5～3g:10ml：1.3～1.5ml投入到反应釜当中，在110℃条件下搅拌回流8h～10h后，然后将反应液冷却至30～35℃，快速搅拌，缓慢滴加二硫化碳，在25～35℃下，搅拌反应10h后，在反应液中加醋酸酸化至弱酸性，析出固体，接着减压抽滤，滤液用乙酸乙酯萃取，水层废弃，乙酸乙酯层浓缩，浓缩物与滤出物合并，合并后，浓缩物与滤出物用水洗涤后进行干燥，干燥后用乙醇溶解，然后活性炭脱色，漏斗过滤，滤液在浓缩结晶，最后回收乙醇，浓缩的晶体干燥后得2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑。
19、采用上述技术方案，本专利技术还能够带来以下有益效果：
20、1.本专利技术在使用过程中利用以4-甲氧基苯胺为原料经乙酰化得4-甲氧基乙酰苯胺、经硝化得3-硝基-4-乙酰氨基苯甲醚，乙酰氨基经水解得2-硝基-4-甲氧基苯胺，进一步被还原、环合得2-巯基-5甲氧基苯并咪唑，本专利技术的多种试剂和物料均可循环使用，产物产率高，达到84.9％以上，副产物低，适合大规模化的工业化生产。
21、2.本专利技术在使用过程中避开了一些高风险或危险化学品作为催化剂、试剂使用，有利于工艺安全、产品质量安全、人员人身安全，未使用价格昂贵难得的催化剂，设备不需要加压方面的要求，从而降低了生产成本，未使用高活性的催化剂、试剂等把对环境的污染降到最低处。
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1.奥美拉唑药物中间体2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的生产方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的奥美拉唑药物中间体2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的生产方法，其特征在于：步骤1中称量4-甲氧基苯胺和乙酸酐，按4-甲氧基苯胺:乙酸酐＝1g:1.5ml比例投入到反应釜当中，常温搅拌反应2～3h，反应结束后，搅拌均匀后静置结晶，减压浓缩回收乙酸，浓缩物用丙酮:石油醚＝2:3进行重结晶，重结晶时间持续30min～2h，过滤，晶体干燥得4-乙酰氨基苯甲醚。
3.根据权利要求2所述的奥美拉唑药物中间体2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的生产方法，其特征在于：步骤2中称量4-乙酰氨基苯甲醚和二氯甲烷，4-乙酰氨基苯甲醚和二氯甲烷按4-乙酰氨基苯甲醚:二氯甲烷：65％硝酸＝1g:5～6ml:0.6～0.7ml投入到反应釜当中常温溶解，常温溶解后缓慢滴加65％硝酸，在40～50℃条件下搅拌回流5h，反应结束后用饱和碳酸钠萃取，用无水硫酸钠干燥有机相，在温度45～60℃条件下浓缩回收二氯甲烷，浓缩物用乙醇溶解后浓缩结晶，将洁净液减压抽滤，晶体在55～65℃条件下减压旋
4.根据权利要求3所述的奥美拉唑药物中间体2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的生产方法，其特征在于：步骤3中称量3-硝基-4-乙酰氨基苯甲醚，将3-硝基-4-乙酰氨基苯甲醚和2mol/LNaOH，按3-硝基-4-乙酰氨基苯甲醚：2mol/LNaOH＝1g：2.7～3.2ml投入到反应釜当中，在65℃条件下搅拌反应6h，待反应结束后，降温过滤，滤出物减压抽滤后加乙醇溶解后浓缩结晶，减压抽滤，减压抽滤后结晶干燥得到2-硝基-4-甲氧基苯胺。
5.根据权利要求4所述的奥美拉唑药物中间体2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的生产方法，其特征在于：步骤4中称量2-硝基-4-甲氧基苯胺、九水硫化钠和水，2-硝基-4-甲氧基苯胺、九水硫化钠和水按2-硝基-4-甲氧基苯胺：九水硫化钠：水：二硫化碳＝1g:2.5～3g:10ml：1.3～1.5ml投入到反应釜当中，在110℃条件下搅拌回流8h～10h后，然后将反应液冷却至30～35℃，快速搅拌，缓慢滴加二硫化碳，在25～35℃下，搅拌反应10h后，在反应液中加醋酸酸化至弱酸性，析出固体，接着减压抽滤，滤液用乙酸乙酯萃取，水层废弃，乙酸乙酯层浓缩，浓缩物与滤出物合并，合并后，浓缩物与滤出物用水洗涤后进行干燥，干燥后用乙醇溶解，然后活性炭脱色，漏斗过滤，滤液在浓缩结晶，最后回收乙醇，浓缩的晶体干燥后得2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑。
...【技术特征摘要】
1.奥美拉唑药物中间体2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的生产方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的奥美拉唑药物中间体2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的生产方法，其特征在于：步骤1中称量4-甲氧基苯胺和乙酸酐，按4-甲氧基苯胺:乙酸酐＝1g:1.5ml比例投入到反应釜当中，常温搅拌反应2～3h，反应结束后，搅拌均匀后静置结晶，减压浓缩回收乙酸，浓缩物用丙酮:石油醚＝2:3进行重结晶，重结晶时间持续30min～2h，过滤，晶体干燥得4-乙酰氨基苯甲醚。
3.根据权利要求2所述的奥美拉唑药物中间体2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的生产方法，其特征在于：步骤2中称量4-乙酰氨基苯甲醚和二氯甲烷，4-乙酰氨基苯甲醚和二氯甲烷按4-乙酰氨基苯甲醚:二氯甲烷：65％硝酸＝1g:5～6ml:0.6～0.7ml投入到反应釜当中常温溶解，常温溶解后缓慢滴加65％硝酸，在40～50℃条件下搅拌回流5h，反应结束后用饱和碳酸钠萃取，用无水硫酸钠干燥有机相，在温度45～60℃条件下浓缩回收二氯甲烷，浓缩物用乙醇溶解后浓缩结晶，将洁净液减压抽滤，晶体在55～65℃条件下减压旋蒸抽干，即得3-硝基-4-乙酰氨基苯甲醚。
4.根据权利要求3所述的奥美拉唑药物中间体2-巯基-5-甲氧基苯...
【专利技术属性】
技术研发人员：赵晓怡，杨青春，滕院，马秋丽，胡倩，
申请(专利权)人：上海卓鼎生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：
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