【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物检测，具体为一种测定坎地沙坦酯片剂中沙坦溴联苯含量的方法。
技术介绍
1、坎地沙坦酯(candesartan cilexetil)，化学名为2-乙氧基-1-[[2＇-(1h-四氮唑-5-基)[1，1＇-联苯基]-4-基]甲基]-1h-苯并咪唑-7-甲酸-1-[[(环已氧基)羰基]氧基]乙酯)；是一种结构独特、口服有效的高选择性血管紧张素ii受体拮抗剂类抗高血压药物，能够与血管平滑肌上的受体结合，拮抗血管紧张素的作用，所以能够抑制血管的收缩，起到扩张血管的作用，能够降低血压。一般情况下可以使收缩压、舒张压下降，能够使左室心肌重量、末梢血管阻力减少，对心排出量、射血分数、肾血管阻力、肾血流量没有影响，对于脑血管障碍的原发性高血压患者，对脑血流量也没有影响。在临床上主要用于治疗原发性高血压，可以单独使用，也可以跟其他治疗高血压的药物联合应用。
2、作为一种广泛应用于临床治疗的药物，坎地沙坦酯在合成时，主要以3-硝基邻苯二甲酸为起始原料，经酯化、重排、取代、水解、成酯、脱保护、精制合成高纯度的坎地沙坦酯。但在这个过程中会产生中间体2-氰基-4'-溴甲基联苯(简称杂质i)(杂质结构式见图2)。杂质i含有卤代烷烃类化合物类警示结构，属于遗传毒性杂质中的第三类，即具有警示结构的杂质，因此为保证服用患者的身体健康，应当对其含量进行控制；而目前国内外尚无对坎地沙坦酯基因毒性杂质i进行检测的文献。
3、因此，亟需设计一种测定坎地沙坦酯片剂中沙坦溴联苯含量的方法，以检测定坎地沙坦酯片剂中的沙坦溴联苯含量，对坎
技术实现思路
1、(一)解决的技术问题
2、针对现有技术的不足，本专利技术提一种测定坎地沙坦酯片剂中沙坦溴联苯含量的方法，本方法采用uplc-ms/ms法，将检测时间短至8min，能快速检测该产品中基因毒性杂质的含量，为该产品的风险监控提供便捷有力的技术支撑，有效解决了现有技术中坎地沙坦酯片剂中沙坦溴联苯含量难以有效测量的问题。
3、(二)技术方案
4、为实现上述对坎地沙坦酯片剂制备过程中产生的中间体2-氰基-4'-溴甲基联苯进行检测的目的，本专利技术提供如下技术方案：
5、一种测定坎地沙坦酯片剂中沙坦溴联苯含量的方法，所述方法基于超高效液相色谱串联质谱法进行坎地沙坦酯片剂中沙坦溴联苯含量的限度检查和定量测定，所述沙坦溴联苯的分子式为c14h10brn，化学结构为
6、
7、优选的，利用超高效液相色谱串联质谱法测定坎地沙坦酯片剂中沙坦溴联苯含量的过程包括
8、(1)取2-氰基-4'-溴甲基联苯，以乙腈溶为溶剂，制备2-氰基-4'-溴甲基联苯对照样品溶液；取坎地沙坦酯，以空白溶液为溶剂制备片剂供试品溶液；
9、(2)分别取2-氰基-4'-溴甲基联苯对照样品溶液和片剂供试品溶液，利用超高效液相色谱串联质谱法进行测定，记录mrm质谱图，得到2-氰基-4'-溴甲基联苯的对照品溶液mrm色谱图；
10、(3)以色谱图中对应的定量离子对峰面积a为纵坐标，各杂质的质量浓度c为横坐标，利用线性方程计算确定2-氰基-4'-溴甲基联苯的含量。
11、优选的，所述的2-氰基-4'-溴甲基联苯对照样品溶液的制备过程包括
12、(1)取2-氰基-4'-溴甲基联苯置量瓶中，加乙腈溶解并稀释至刻度；
13、(2)取溶解的溶液置于量瓶中，用空白溶液稀释至刻度，摇匀，作为2-氰基-4'-溴甲基联苯对照品贮备液；
14、(3)取2-氰基-4'-溴甲基联苯对照品贮备液置量瓶中，用空白溶液稀释至刻度，摇匀，制成每1ml中约1μg的对照品溶液，过滤，取续滤液，得2-氰基-4'-溴甲基联苯对照样品溶液。
15、优选的，所述的片剂供试品溶液的制备过程包括
16、取100mg坎地沙坦酯，置20ml量瓶中，加空白溶液溶解并定量稀释制成每1ml中含坎地沙坦酯5mg的片剂供试品溶液，得到片剂供试品溶液。
17、优选的，所述的空白溶液为体积比为55:45的乙腈-水溶液。
18、优选的，所述的线性方程为a＝3367462.63940c-6446.74490，且线性方程的相关系数r＝0.99995，线性范围在0.1-2μg·ml-1之间。
19、优选的，本方法测定坎地沙坦酯片剂中沙坦溴联苯含量时，测定2-氰基-4'-溴甲基联苯的检测限下限为0.15ng·ml-1；定量限下限为0.51ng·ml-1。
20、优选的，利用超高效液相色谱串联质谱法测定坎地沙坦酯片剂中沙坦溴联苯含量的测定条件包括色谱条件和质谱条件。
21、优选的，所述的色谱条件为
22、色谱柱：waters cortecs@t3，柱规格，2.1mm×100mm，2.7μm；
23、流动相a：乙腈；流动相b：0.1％甲酸水溶液；
24、流速：0.5ml·min-1；
25、柱温：30℃；
26、进样体积：5μl，通过六通切换阀，0min进质谱，将4.5min之后的液相流出液切换至旁路，不进入质谱分析，在5.5min时候的液相流出液再切换至主路；
27、梯度洗脱程序：等度洗脱。
28、优选的，所述的质谱条件为
29、采用esi+源多反应监测采集模式，参数如下表
30、2-氰基-4'-溴甲基联苯测定的esi离子源参数为
31、
32、2-氰基-4'-溴甲基联苯的母离子、子离子、离子模式、去簇电压、碰撞能和保留时间参数为
33、
34、其中：“*”表示mrm定量离子。
35、(三)有益效果
36、与现有技术相比，本专利技术提供了一种测定坎地沙坦酯片剂中沙坦溴联苯含量的方法，具备以下有益效果：
37、1.本专利技术设计了一种测定坎地沙坦酯片剂中沙坦溴联苯含量的方法，本方法基于超高效液相色谱串联质谱法考察坎地沙坦酯片剂中基因毒性杂质i的含量，整体方法操作简便、快速准确、灵敏度高，适用于坎地沙坦酯片剂中基因毒性杂质i的限度检查和定量测定；
38、2.本方法能够有效的将中间体2-氰基-4'-溴甲基联苯的检测时间缩短至8min，能快速检测坎地沙坦酯片剂中基因毒性杂质的含量，为监管机构快速评估坎地沙坦酯片产品质量和政策制定提供了数据和技术支撑。
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1.一种测定坎地沙坦酯片剂中沙坦溴联苯含量的方法，其特征在于：所述方法基于超高效液相色谱串联质谱法进行坎地沙坦酯片剂中沙坦溴联苯含量的限度检查和定量测定，所述沙坦溴联苯的分子式为C14H10BrN，化学结构为
2.如权利要求1所述的一种测定坎地沙坦酯片剂中沙坦溴联苯含量的方法，其特征在于：利用超高效液相色谱串联质谱法测定坎地沙坦酯片剂中沙坦溴联苯含量的过程包括
3.如权利要求2所述的一种测定坎地沙坦酯片剂中沙坦溴联苯含量的方法，其特征在于：所述的2-氰基-4'-溴甲基联苯对照样品溶液的制备过程包括
4.如权利要求2所述的一种测定坎地沙坦酯片剂中沙坦溴联苯含量的方法，其特征在于：所述的片剂供试品溶液的制备过程包括
5.如权利要求2-4任一项所述的一种测定坎地沙坦酯片剂中沙坦溴联苯含量的方法，其特征在于：所述的空白溶液为体积比为55:45的乙腈-水溶液。
6.如权利要求2所述的一种测定坎地沙坦酯片剂中沙坦溴联苯含量的方法，其特征在于：所述的线性方程为A＝3367462.63940C-6446.74490，且线性方程的相关系数
7.如权利要求2所述的一种测定坎地沙坦酯片剂中沙坦溴联苯含量的方法，其特征在于：本方法测定坎地沙坦酯片剂中沙坦溴联苯含量时，测定2-氰基-4'-溴甲基联苯的检测限下限为0.15ng·mL-1；定量限下限为0.51ng·mL-1。
8.如权利要求2所述的一种测定坎地沙坦酯片剂中沙坦溴联苯含量的方法，其特征在于：利用超高效液相色谱串联质谱法测定坎地沙坦酯片剂中沙坦溴联苯含量的测定条件包括色谱条件和质谱条件。
9.如权利要求8所述的一种测定坎地沙坦酯片剂中沙坦溴联苯含量的方法，其特征在于：所述的色谱条件为
10.如权利要求8所述的一种测定坎地沙坦酯片剂中沙坦溴联苯含量的方法，其特征在于：所述的质谱条件为
...【技术特征摘要】
1.一种测定坎地沙坦酯片剂中沙坦溴联苯含量的方法，其特征在于：所述方法基于超高效液相色谱串联质谱法进行坎地沙坦酯片剂中沙坦溴联苯含量的限度检查和定量测定，所述沙坦溴联苯的分子式为c14h10brn，化学结构为
2.如权利要求1所述的一种测定坎地沙坦酯片剂中沙坦溴联苯含量的方法，其特征在于：利用超高效液相色谱串联质谱法测定坎地沙坦酯片剂中沙坦溴联苯含量的过程包括
3.如权利要求2所述的一种测定坎地沙坦酯片剂中沙坦溴联苯含量的方法，其特征在于：所述的2-氰基-4'-溴甲基联苯对照样品溶液的制备过程包括
4.如权利要求2所述的一种测定坎地沙坦酯片剂中沙坦溴联苯含量的方法，其特征在于：所述的片剂供试品溶液的制备过程包括
5.如权利要求2-4任一项所述的一种测定坎地沙坦酯片剂中沙坦溴联苯含量的方法，其特征在于：所述的空白溶液为体积比为55:45的乙腈-水溶液。
6.如权利要求2所述的一种测定坎...
【专利技术属性】
技术研发人员：吴月霞，苏潇，杨秋红，杨本霞，王璐，
申请(专利权)人：河南省药品医疗器械检验院河南省疫苗批签中心，
类型：发明
国别省市：
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