【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术的方面总体上涉及致幻药物的聚合物缀合物及其在治疗和预防免疫系统、代谢系统和视觉系统方面上的用途。
技术介绍
1、本部分旨在向读者介绍可能与下面描述和/或要求保护的本专利技术的各个方面相关的技术的各个方面。该论述被认为有助于向读者提供
技术介绍
信息，以促进对本专利技术的各个方面的更好理解。因此，应当理解的是，这些陈述应从这个角度来阅读，而不是作为对现有技术的承认。
2、血清素(5-ht)是在中枢神经系统(cns)中具有已知作用的神经递质。5-ht受体调节剂也被称为致幻化合物，并且这些化合物中的一些正在开发中作为抑郁症或其他cns疾病的候选药物。然而，血清素受体调节药物也靶向额外的cns受体，具有对炎症和脂质调节障碍具有潜在治疗价值的下游效应。专利技术人先前在国际专利申请第pct/us2020/021400号中公开了5-ht激动剂的潜在外周(cns之外)治疗作用。然而，这些药物也具有中枢作用。因此，通过血清素能药物优先靶向这些外周5-ht受体并限制进入cns是一种潜在的新型策略，以发挥外周血清素受体调节治疗作用，同时避免包括致幻作用在内的cns作用。这一目的在此通过作用于这些药物穿过血脑屏障(bbb)的能力来实现，该血脑屏障是一种有效消除或减少所选择的外源性物质进入脑的解剖学功能屏障。本专利技术人设计了作用于cns的致幻药物(pd)的聚合物-药物缀合物(pdc)以阻碍、降低或调节其穿过bbb。对于胃肠系统的某些炎性疾病，在调节穿过肠屏障(ib)的进入方面也可能是有利的。在不存在bbb和ib交叉或降低bbb和ib交
3、包括pd的cns精神药物穿过bbb并到达脑中的受体(包括5-ht2a受体)，并发挥某些中枢作用，包括精神活性副作用和潜在的治疗性精神活性作用。pd的中枢作用主要由它们与血清素能受体的结合引起，血清素能受体包括位于脑中神经元膜上的5-ht2a亚型和5-ht2c亚型。这些药物可能具有突出的精神活性作用，包括致幻和解离作用。诸如苯烷基胺类的小分子对5-ht受体具有一定程度的选择性，并且当以适当剂量施用时引起致幻作用。单次或多次给药的苯乙胺类分子，包括裸盖菇素，正处于针对多种精神疾病和症状的临床研究中。抑郁症、焦虑、临终焦虑和成瘾是致幻剂可以改善的一些精神疾病和症状[kvam tm,stewart lh,andreassen oa.psychedelic drugs in the treatment of anxiety,depression and addiction.tidsskr nor laegeforen.2018nov12；138(18)]。最近已经在两项抑郁症临床试验(mr/j00460x/1nct03429075)中评估了裸盖菇素对脑功能的亚急性影响，这表明功效相关的脑变化与两项研究中的稳健抗抑郁作用相关，表明脑网络整合的全局增加是裸盖菇素治疗的抗抑郁机制(daws at al.,increased global integration inthe brain after psilocybin therapy for depression.nature medicine,2022)。
4、尽管科学精神病学界对5-ht2a激动剂用于治疗精神病适应症重新焕发了兴趣，但是这些物质和药物的娱乐性滥用对它们作为药物的发展构成了重大障碍。对于使用具有诱导致幻作用的潜力的物质治疗疾病，仍然存在强烈的公共安全和监管问题。因此，这些精神活性物质目前在包括美国在内的大多数国家是非法的，并且它们在开发成潜在的治疗剂中受到阻碍。在美国和许多其他国家，天然的和合成的致幻物质被分类为schedule i物质，其特征是高滥用潜力和没有监管部分批准的临床用途，尽管它们相对安全和低成瘾潜力在最近的科学出版物中被强调(brown rt,nicholas cr,cozzi nv,gassman mc,cooper km,muller d,thomas cd,hetzel sj,henriquez km,ribaudo as,hutsonpr.pharmacokinetics of escalating doses of oral psilocybin in healthyadults.clin pharmacokinet.2017dec；56(12):1543-1554；studerus e,kometer m,hasler f,vollenweider fx.acute,subacute and long-term subjective effects ofpsilocybin in healthy humans:a pooled analysis of experimental studies.jpsychopharmacol.2011nov；25(11):1434-52；johnson mw,griffiths rr,hendricks ps,henningfieldje.the abuse potential of medical psilocybin according to the8factors of the controlled substances act.neuropharmacology.2018nov；142:143-166)。总之，用于治疗疾病的致幻物质的开发仍然存在问题，这是由于这些药物的强效中枢作用，其仅可通过剂量减少来调节，而对神经精神障碍和其他障碍的潜在功效丧失。
5、目前的共识是致幻药物的精神活性作用对于其对抗神经精神障碍的治疗作用是必需的。
技术实现思路
1、下面阐述本专利技术的某些示例性方面。应当理解，呈现这些方面仅仅是为了向读者提供本专利技术可能采取的某些形式的简要概述，并且这些方面不旨在限制本专利技术的范围。事实上，本专利技术可涵盖下文可能未明确阐述的各种方面。
2、本专利技术公开了导致优于致幻药物的治疗优势的致幻药物聚合物缀合物。本文所述的化学修饰的致幻药物在药物发现和药物治疗、聚合物化学等领域具有应用。特别感兴趣的是，这些新分子实体对免疫系统、代谢系统和视觉系统的治疗和预防作用。
3、本专利技术的方面涉及致幻药物(pd)聚合物缀合物，其具有结构通式pd-(x-poly-t)n，其中pd是靶向血清素能受体的cns活性致幻药物，对其他受体也具有可能的亲和力。pd具有至少一个化学反应性官能团(例如，伯胺或仲胺、羟基、巯基、羧基、醛或酮)或本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.致幻药物(PD)聚合物辍合物，其通式结构为PD-(X-Poly-T)n，其中：
2.根据权利要求1所述的缀合物，其中PD是盖菇素或裸盖菇素。
3.根据权利要求1或2所述的缀合物，其中Poly是聚乙二醇。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的缀合物，其中T是甲氧基。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的缀合物，其中X是醚基。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的缀合物，其中Poly的分子量为>500Da并小于2000Da。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的缀合物，其具有调节的穿过血脑屏障的能力。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的缀合物，其是用于治疗影响外周细胞的疾病，所述外周细胞是存在于血脑屏障外的细胞。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的缀合物，其是用于治疗由免疫细胞、肝细胞、胰腺细胞或视网膜细胞功能障碍引起的疾病。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的缀合物，其用于治疗或预防自身免疫性疾病。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的缀合物
12.根据权利要求1-11中任一项所述的缀合物，其用于治疗或预防选自以下的病症：代谢综合征、肥胖、高血糖、2型糖尿病、高血压、包括心肌梗死和不稳定型心绞痛的冠状动脉疾病、NAFLD和NASH、性腺机能减退、睾酮功能不全、下丘脑-垂体轴紊乱、和包括WAGR综合征、11p缺失和11p倒置的BDNF功能不全、以及普拉德-威利综合症、史密斯-马根尼斯综合症和ROHHAD综合征。
13.一种药物组合物或诊断组合物，其包含根据权利要求1-12中任一项所定义的缀合物，任选地还包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
14.根据权利要求13所述的组合物，其用于口腔、舌下、经粘膜、鼻内、透皮、肠胃外、直肠、局部、阴道、眼睛、玻璃体内、角膜或吸入应用。
15.根据权利要求14所述的组合物，其给药剂量为0.001mg至1g。
16.根据权利要求1所述的组合物，其中所述Poly主链选自聚(乙二醇)(PEG)、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、N-羟基-乙基甲基丙烯酰胺共聚物、聚(2-乙基-2-噁唑啉)、聚(N-丙烯酰吗啉)、聚(丙二醇)、聚(乙烯醇)、聚谷氨酸、透明质酸、以及多唾液酸和其他多糖。
17.根据权利要求1所述的组合物，其中Poly的平均分子量为80-40000Da。
18.根据权利要求17所述的组合物，其中Poly是具有线性结构或支链结构、单官能团、双官能团或异双官能团的聚(乙二醇)(PEG)的衍生物，其平均分子量为120-40000Da。
19.根据权利要求1所述的组合物，其中所述末端基团选自羟基、氨基、硫醚、羧基、氰基、任选取代的芳氧基、低级烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基)、芳基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、环烷基、卤素原子(例如，氟、氯、溴、碘)、甲苯磺酸盐/酯、甲磺酸盐/酯、异氰酸盐/酯、肼、叠氮化物、马来酰亚胺、邻二硫吡啶、N-琥珀酰亚胺氧基、磺基-N-琥珀酰亚胺氧基、1-苯并三唑、1-咪唑基氧基、对硝基苯氧基和甲酰基。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.致幻药物(pd)聚合物辍合物，其通式结构为pd-(x-poly-t)n，其中：
2.根据权利要求1所述的缀合物，其中pd是盖菇素或裸盖菇素。
3.根据权利要求1或2所述的缀合物，其中poly是聚乙二醇。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的缀合物，其中t是甲氧基。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的缀合物，其中x是醚基。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的缀合物，其中poly的分子量为>500da并小于2000da。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的缀合物，其具有调节的穿过血脑屏障的能力。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的缀合物，其是用于治疗影响外周细胞的疾病，所述外周细胞是存在于血脑屏障外的细胞。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的缀合物，其是用于治疗由免疫细胞、肝细胞、胰腺细胞或视网膜细胞功能障碍引起的疾病。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的缀合物，其用于治疗或预防自身免疫性疾病。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的缀合物，其用于治疗或预防包括nafld/nash的代谢紊乱、糖尿病和视网膜病。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的缀合物，其用于治疗或预防选自以下的病症：代谢综合征、肥胖、高血糖、2型糖尿病、高血压、包括心肌梗死和不稳定型心绞痛的冠状动脉疾病、nafld和nash、性腺机能减退、睾酮功能不全、下丘脑-垂体轴紊乱、和包括wagr综合征、11p缺失和11p倒置的bdnf功能不全、以及普拉德-威利综合症、...
【专利技术属性】
技术研发人员：S·德马丁，A·马塔雷，M·班扎托，D·加比亚，G·帕苏特，保罗·曼佛雷蒂，
申请(专利权)人：阿伯门蒂斯有限责任公司，
类型：发明
国别省市：
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