【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及式(i)的化合物的制备方法，该化合物可用于抑制细胞周期蛋白依赖性激酶7(cdk7)并用于治疗由此介导的疾病或病症。本专利技术还涉及可用于制备式(i)的化合物的中间体及其制备方法。
技术介绍
1、与细胞周期蛋白h和环指蛋白matl复合的cdk7在t环的激活中磷酸化细胞周期cdk，以促进它们的活性(fisher等人，cell.,8月26日；78(4):713-24,1994)。因此，已经提出，抑制cdk7将提供抑制细胞周期进展的有效手段，这可能是特别相关的，因为在小鼠基因敲除研究中有令人信服的证据，至少在大多数细胞类型中，对于细胞周期对cdk2、cdk4和cdk6没有绝对要求(m alumbres等人，nature cell biology,11,1275-1276,2009)，而不同的肿瘤似乎需要一些cdk，但它们独立于其他间期cdk(cdk2、cdk4、cdk6)。最近的遗传和生物化学研究已经证实cdk7对于细胞周期进展的重要性(larochelle等人，mol cell.,3月23日；25(6):839-50.2007；ganuza等人，em bo j.,5月30日；31(11):2498-510,2012)。
2、细胞周期蛋白依赖性激酶7(cdk7)激活细胞周期cdk并且是人类通用转录因子ii(tfiih)的成员。cdk7还在转录中起作用，并且可能在dna修复中起作用。三聚体cak复合物cdk7/细胞周期蛋白h/matl也是tfiih的组分，tfiih是通用转录/dna修复因子iih(morgan,
3、除cdk7外，已报道其他cdk可磷酸化并调节rna pol(ii)ctd。其他cdk包括构成正转录延伸因子(p-tefb)的活性形式的cdk9/细胞周期蛋白t1或t2(peterlin和price，molcell.，8月4日；23(3):297-305,2006)以及作为rnapiictd激酶的最新成员的cdkl2/细胞周期蛋白k和cdkl3/细胞周期蛋白k(bartkowiak等人，genes dev.,10月1 5；24(20):2303-16,2010；blazek等人，genes dev.10月15日；25(20):2158-72,2011)。
4、rnap iictd磷酸化的破坏已显示会优先影响具有短半衰期的蛋白质，包括抗凋亡bcl-2家族的那些短半衰期蛋白质。(konig等人，blood,1,4307-4312,1997)。转录非选择性细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂夫拉平度(flavopiridol)通过转录抑制和下调mcl-1诱导多发性骨髓瘤细胞凋亡(gojo等人，clin.cancer res.8,3527-3538,2002)。
5、这表明cdk7酶复合物参与细胞中的多种功能：细胞周期控制、转录调节和dna修复。令人惊讶的是，发现一种激酶参与此类多样的细胞过程，其中一些甚至是相互排斥的。同样令人困惑的是，多次尝试发现cdk7激酶活性的细胞周期依赖性变化都没有成功。这是出乎意料的，因为其底物cdc2的活性和磷酸化状态在细胞周期期间波动。事实上，已经表明cdk7活性是cdc2/细胞周期蛋白a和cdc2/细胞周期蛋白b复合物的激活以及细胞分裂所需的。(larochelle，s.等人，genes dev 12,370-81,1998)。实际上，夫拉平度，一种靶向ctd激酶的非选择性泛-cdk抑制剂，已经证明对治疗慢性淋巴细胞性白血病(cll)有效，但具有较差的毒性特征(lin等人，].clin.oncol.27,6012-6018,2009；christian等人，clin.lymphoma myeloma,9,增刊3,sl79-s185,2009)。
6、出于所有目的以引用方式并入本文的国际公布wo2016193939描述了cdk7抑制剂及其制备方法。目前正在开发cdk7抑制剂用于治疗癌症。对于药物开发，使用单独的立体异构体通常是有利的，因为它们在药效学、药代动力学和毒理学特性方面表现出显著差异。
7、因此，需要一种制备对任何个体都具有合适的药理作用的cdk7抑制分子的特定立体异构体的改进方法。
技术实现思路
1、式(i)的化合物也称为(s,e)-n-(5-(3-(1-((5-环丙基-1h-吡唑-3-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)苯基)吡啶-2-基)-4-吗啉代丁-2-烯酰胺。本公开提供了具有高产率和纯度的式(i)的化合物的方法和合成。本公开还公开了在制备式(i)的化合物的方法中获得的某些中间体。
2、在一个方面，本专利技术提供了用于制备式(i)的化合物的方法：
3、
4、所述方法包括：使式(i”’)的化合物：与式(krm-c1)的化合物反应，其中x为br、cl或i；y为-b(oh)2或其任选地被1、2、3或4个独立选择的c1-4烷基取代基取代，其中下标n为1或2。
5、在另一个方面，本专利技术提供了用于制备式(i)的化合物的方法：
6、
7、其中所述方法包括：
8、r.使式(1)的化合物与式(2)的化合物反应，得到式(3)的盐
9、ii.在溶剂(b)中重结晶式(3)的盐，获得式(4)的化合物
10、m.用酸处理包含式(4)的盐和溶剂(c)的混合物，生成式(krm-a)的化合物
11、iv.使式(krm-a)的化合物与式(krm-b)的化合物反应，得到式(i')的化合物：以及
12、v.使式(g)的化合物与式(krm-c)的化合物反应，获得式(i)的化合物。
13、在另一个方面，本专利技术提供了式(iii)的化合物：
14、其中
15、r2是卤代基、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基。
16、在另一个方面，本专利技术提供了式(iv)的化合物：
17、其中
18、r1是ci-6烷基；并且r2是卤代基、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基。
19、在另一本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于制备式(I)的化合物的方法：
2.如权利要求1所述的方法，其中所述反应在钯催化剂存在下进行。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述式(G”)的化合物通过使式(KRM-A1)的化合物：与式(KRM-B)的化合物：反应来制备，其中X为Br、Cl或I。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述式(KRM-A1)的化合物通过包括以下步骤的方法制备：
5.如权利要求4所述的方法，其中所述重结晶在丙酮、乙腈、甲醇、异丙醇、乙酸异丙酯、异丁醇、1-戊醇、1-丙醇、乙醇、水或它们的混合物中进行。
6.如权利要求4或5所述的方法，其中所述酸为HCl。
7.一种用于制备式(I)的化合物的方法：
8.如权利要求7所述的方法，其中所述步骤i)在溶剂(A)存在下进行，所述溶剂(A)选自丙酮、二氯甲烷、乙酸正丙酯、乙腈、甲醇、异丙醇、乙酸异丙酯、异丁醇、2-丁醇、1-丁醇、乙酸正丁酯、1-戊醇、1-丙醇、氯仿、乙酸甲酯、乙酸异丁酯、异丁醇、乙醇、水或它们的混合物。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述
10.如权利要求7所述的方法，其中所述步骤i)在约60℃至约100℃之间的温度下进行。
11.如权利要求7所述的方法，其中所述步骤ii)包括：
12.如权利要求11所述的方法，其中所述溶剂(B)为丙酮、乙腈、甲醇、异丙醇、乙酸异丙酯、异丁醇、1-戊醇、1-丙醇、乙醇、水或它们的混合物。
13.如权利要求11至12中任一项所述的方法，其中所述溶剂(B)为异丙醇或水或它们的任何混合物。
14.如权利要求11所述的方法，其中使所述溶液达到过饱和的所述步骤包括将所述溶液冷却至环境温度或更低。
15.如权利要求11所述的方法，其中使所述溶液达到过饱和的所述步骤包括保持溶液温度高于约20℃。
16.如权利要求11至15中任一项所述的方法，还包括从包含所述式(4)的化合物的所述混合物中过滤所述式(4)的化合物。
17.如权利要求11所述的方法，其中所述步骤(a)至(c)重复至少三次。
18.如权利要求7至17中任一项所述的方法，其中包含式(4)的化合物和溶剂(C)的所述混合物为悬浮液。
19.如权利要求7至18中任一项所述的方法，其中所述步骤iii)包括冷却包含式(4)的化合物和溶剂(C)的所述混合物。
20.如权利要求18至19中任一项所述的方法，其中所述溶剂(C)为丙酮、二氯甲烷、乙酸正丙酯、乙腈、甲醇、乙酸异丙酯、异丁醇、2-丁醇、1-丁醇、乙酸正丁酯、1-戊醇、1-丙醇、氯仿、乙酸甲酯、乙酸异丁酯、异丁醇或乙醇。
21.如权利要求7或20中任一项所述的方法，其中所述酸为HCl。
22.如权利要求7至21中任一项所述的方法，还包括从所述混合物中分离所述式(KRM-A)的化合物。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述混合物为溶液，并且分离所述式(KRM-A)的化合物包括从所述混合物中过滤所述式(KRM-A)的化合物。
24.如权利要求7所述的方法，其中所述式(F)的化合物通过使式(II')的化合物：与脱保护剂反应来制备。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述脱保护剂为HCl。
26.如权利要求24所述的方法，其中所述式(IF)的化合物通过以下步骤制备：i)使所述式(KRM-A)的化合物与草酰氯反应，生成式的化合物；以及ii)使所述式(KRM-D)的化合物与所述式(KRM-B)的化合物原位反应。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述步骤ii)在碱存在下进行。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述碱为N,N-二异丙基乙胺。
29.如权利要求7、24至28中任一项所述的方法，其中所述步骤v)在钯催化剂的存在下进行。
30.如权利要求29所述的方法，其中所述步骤v)在溶剂存在下进行。
31.如权利要求30所述的方法，其中所述溶剂为二噁烷和水的混合物。
32.一种式(III)的化合物
33.如权利要求32所述的化合物，其中R2是卤代基。
34.如权利要求32至33中任一项所述的化合物，其具有以下结构：
35.一种式(IV)的化合物：
36.如权利要求35所述的化合物，其中R2是卤代基。
37.如权利要求35至36中任一项所述的化合物，其具有以下结构：
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种用于制备式(i)的化合物的方法：
2.如权利要求1所述的方法，其中所述反应在钯催化剂存在下进行。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述式(g”)的化合物通过使式(krm-a1)的化合物：与式(krm-b)的化合物：反应来制备，其中x为br、cl或i。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述式(krm-a1)的化合物通过包括以下步骤的方法制备：
5.如权利要求4所述的方法，其中所述重结晶在丙酮、乙腈、甲醇、异丙醇、乙酸异丙酯、异丁醇、1-戊醇、1-丙醇、乙醇、水或它们的混合物中进行。
6.如权利要求4或5所述的方法，其中所述酸为hcl。
7.一种用于制备式(i)的化合物的方法：
8.如权利要求7所述的方法，其中所述步骤i)在溶剂(a)存在下进行，所述溶剂(a)选自丙酮、二氯甲烷、乙酸正丙酯、乙腈、甲醇、异丙醇、乙酸异丙酯、异丁醇、2-丁醇、1-丁醇、乙酸正丁酯、1-戊醇、1-丙醇、氯仿、乙酸甲酯、乙酸异丁酯、异丁醇、乙醇、水或它们的混合物。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述溶剂(a)为乙腈、异丙醇、乙酸异丙酯、水或它们的混合物。
10.如权利要求7所述的方法，其中所述步骤i)在约60℃至约100℃之间的温度下进行。
11.如权利要求7所述的方法，其中所述步骤ii)包括：
12.如权利要求11所述的方法，其中所述溶剂(b)为丙酮、乙腈、甲醇、异丙醇、乙酸异丙酯、异丁醇、1-戊醇、1-丙醇、乙醇、水或它们的混合物。
13.如权利要求11至12中任一项所述的方法，其中所述溶剂(b)为异丙醇或水或它们的任何混合物。
14.如权利要求11所述的方法，其中使所述溶液达到过饱和的所述步骤包括将所述溶液冷却至环境温度或更低。
15.如权利要求11所述的方法，其中使所述溶液达到过饱和的所述步骤包括保持溶液温度高于约20℃。
16.如权利要求11至15中任一项所述的方法，还包括从包含所述式(4)的化合物的所述混合物中过滤所述式(4)的化合物。
17.如权利要求11所述的方法，其中所述步骤(a)至(c)重复至少三次。
18.如权利要求7至17中任一项所述的方法，其中...
【专利技术属性】
技术研发人员：R·波多托里，U·维贾伊库马尔巴特，D·西马桑德拉塞塔帕，
申请(专利权)人：奥瑞珍肿瘤有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。