【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开涉及构建体和组合物用于治疗涉及不期望的免疫反应的病症，例如用于预防性或治疗性治疗自身免疫疾病、过敏性疾病和移植物排斥。
技术介绍
1、免疫应答为防范疾病(例如由病原体如病毒、细菌或寄生虫引起的疾病)所需要。但是，不期望的免疫激活可引起导致自身组织损伤或破坏的过程。例如，不期望的免疫激活发生于自身免疫疾病中，其中抗体和/或t淋巴细胞与自身抗原反应，导致例如组织损伤和病变。不期望的免疫激活还发生于过敏反应中，其特征是对环境中一般无害的物质产生过大的免疫应答并且可能产生导致组织破坏的炎性应答。另外，不期望的免疫激活还发生于移植物排斥中，例如对所移植器官或组织的排斥，所述排斥由宿主中存在的同种异体反应性t细胞显著介导，识别供体的同种异体抗原或异种抗原并且导致所移植器官或组织被破坏。免疫耐受是对能够在给定生物体中激发免疫应答的物质或组织不能获得特异性免疫应答。
2、通常，为了诱导针对特定抗原的耐受性，抗原必须由抗原呈递细胞(apc)在活化信号不存在时呈递至其他免疫细胞，导致抗原特异性淋巴细胞的死亡或功能性失活或导致维持耐受性的抗原特异性细胞的产生。该过程通常解释了对自身抗原的耐受性，或自身耐受性。免疫抑制性药物可用于抑制或减少不期望的免疫应答，例如，用于治疗患有自身免疫疾病或具有同种异体移植物的患者。
3、对不希望的免疫应答生成免疫抑制的常规策略是基于广谱作用的免疫抑制性药物。另外，为了维持免疫抑制，免疫抑制性药物治疗往往持续终生。不幸的是，使用广谱作用的免疫抑制性药物与重度副作用(如免疫缺陷)风险相关，原因
4、apc如树突细胞在调节免疫应答中发挥关键作用，并且根据树突细胞的活化状态和微环境(细胞因子和生长因子)，它向抗原特异性t细胞发出信号，从而对抗所呈递的抗原(推测的病原体)或使针对所呈递抗原(推测的非致病抗原)的反应沉默并且诱导外周耐受性。开发致耐受性免疫疗法的挑战在于以不触发炎症或免疫应答(例如炎性免疫应答)的方式高效递送抗原至apc(例如树突细胞)。
5、科学文章“schjetne k w et al.,eur.j.immunol.35(11),3142-3152,2005”公开了称为“troybody”的重组抗体构建体。这些troybody是具有对apc表面分子特异的v区和在其c结构域的β-链之间的环中所移植的t细胞表位的重组抗体。
技术实现思路
0、专利技术概述
1、本公开涉及耐受诱导性构建体(tolerance-inducing construct)，其包含抗原性单元和靶向单元，所述靶向单元以非炎性或致耐受性方式与apc(例如树突细胞)上的表面分子相互作用，从而导致在没有激活(例如炎性激活)的情况下呈递抗原。
2、本专利技术人惊奇地发现，vaccibody平台可以通过与apc上的所选表面受体结合并发出信号，以对诱导所选择的抗原特异性耐受应答最佳的方式，将疾病相关抗原递送至抗原呈递细胞(apc)，所述apc将所述构建体内化并以耐受诱导性方式(例如诱导调节性t细胞(treg)以及抑制记忆和效应t细胞应答)呈递抗原。
3、与已知的构建体相比，例如与schjetne k w et al.,eur.j.immunol.35(11),3142-3152,2005所公开的“troybody”相比，本公开的耐受诱导性构建体可具有改善的灵活性。例如，本公开构建体的靶向单元不限于衍生自抗体的v区，而可以是多种不同的单元。
4、与已知的构建体相比，本公开的耐受诱导性构建体的另一个优点可以是更少的剂量(例如一个剂量)即可足以达到相同的功效。例如，更少的剂量(例如一个剂量)可足以降低免疫应答的水平，延迟免疫应答的发生或进展和/或降低免疫应答发生或进展的风险。
5、vaccibody构建体是由多个多肽组成的多聚体蛋白，例如由两个多肽组成的二聚体蛋白，每个多肽均包括靶向抗原呈递细胞的靶向单元、二聚体单元和抗原性单元——参见例如wo2004/076489a1、wo2011/161244a1、wo2013/092875a1或wo2017/118695a1。这些构建体已显示出在产生针对包含在抗原性单元中的抗原或表位的免疫应答方面是有效的。
6、本公开的vaccibody或耐受诱导性构建体可以以包含编码多肽的核苷酸序列的多核苷酸(例如dna质粒)的形式施用于受试者。在施用于宿主细胞例如人的肌细胞后，多肽被表达，并且由于多聚化单元而形成多聚体蛋白；当使用二聚化单元时，多肽在表达时形成二聚体蛋白。
7、本公开提供了基于vaccibody结构的耐受诱导性构建体，用于预防性或治疗性治疗免疫疾病，如自身免疫疾病、过敏性疾病和移植物排斥。
8、本公开的耐受诱导性构建体包含抗原性单元、多聚化单元例如二聚化单元和靶向apc的靶向单元，所述抗原性单元包含自身抗原、变应原或同种异体抗原/异种抗原的一个或多个t细胞表位。靶向单元与apc上的表面分子相互作用，使得构建体被内化并且抗原性单元中的表位以诱导耐受的方式被呈递。
9、因此，在第一方面，本公开提供了耐受诱导性构建体，其包含：
10、i)多核苷酸，其包含核苷酸序列，所述核苷酸序列编码靶向或能够靶向抗原呈递细胞的靶向单元、多聚化单元例如二聚化单元和抗原性单元；或者
11、ii)多肽，其由(i)中定义的核酸序列编码；或者
12、iii)多聚体蛋白例如二聚体蛋白，其由多个(ii)中定义的多肽例如两个多肽组成；
13、其中所述抗原性单元包含自身抗原、变应原、同种异体抗原或异种抗原的一个或多个t细胞表位。
14、在另一方面，本公开提供了耐受诱导性构建体，其包含：
15、i)多核苷酸，其包含核苷酸序列，所述核苷酸序列编码靶向或能够靶向抗原呈递细胞的靶向单元、多聚化单元和抗原性单元；或者
16、ii)多肽，其由(i)中定义的核酸序列编码；或者
17、iii)多聚体蛋白，其由多个(ii)中定义的多肽组成；
18、其中所述抗原性单元包含自身抗原、变应原、同种异体抗原或异种抗原的一个或多个t细胞表位。
19、在另一方面，本公开提供了耐受诱导性构建体，其包含：
20、i)多核苷酸，其包含核苷酸序列，所述核苷酸序列编码靶向或能够靶向抗原呈递细胞的靶向单元、二聚化单元和抗原性单元；或者
21、ii)多肽，其由(i)中定义的核酸序列编码；或者
22、iii)二聚体蛋白，其由两个(ii)中定义的多肽组成；
23、其中所述抗原性单元包含自身抗原、变应原、同种异体抗原或异种抗原的一个或多个t细胞表位。
24、在另一方面，本公开提供了如本文所定义的多核苷酸。
25、在另一方面，本本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种耐受诱导性构建体，其包含：
2.如权利要求1所述的耐受诱导性构建体，其中所述靶向单元与所述抗原呈递细胞上的表面分子相互作用，而不激活所述细胞。
3.如前述权利要求中任一项所述的耐受诱导性构建体，其中所述构建体包含多聚化单元。
4.如前述权利要求中任一项所述的耐受诱导性构建体，其中所述构建体包含二聚化单元和/或其中所述多聚体蛋白是二聚体蛋白。
5.如前述权利要求中任一项所述的耐受诱导性构建体，其中所述靶向单元包含与受体结合的部分或由与受体结合的部分组成，所述受体选自TGFβR1、TGFβR2、TGFβR3、IL10R、IL-10RA和IL10-RB、IL2R、IL4R、IL6R、IL11R和IL13R、IL27R、IL35R、IL37R、CCR7、CD11b、CD11c、CD103、CD14、CD36、CD205、CD109、VISTA、MARCO、MHCII、MHCII、CD83、SIGLEC、MGL、CD80、CD86、Clec9A、Clec12A、Clec12B、DCIR2、Langerin、MR、DC-Sign、Tre
6.如权利要求5所述的耐受诱导性构建体，其中所述部分是抗体或其部分，例如scFv。
7.如权利要求5至6中任一项所述的耐受诱导性构建体，其中所述部分是对CD205具有特异性的抗体，或对CD205具有特异性的抗体的一部分，如scFv。
8.如权利要求5任一项所示的耐受诱导性构建体，其中所述部分是合成配体。
9.如权利要求5任一项所述的耐受诱导性构建体，其中所述部分是天然配体。
10.如权利要求9所述的耐受诱导性构建体，其中所述天然配体选自TGFβ、IL-10、IL2、IL4、IL6、IL11、IL13、IL27、IL35、IL37、CCL19、CCL21、ICAM-1、角蛋白、VSIG-3、SCGB3A2、CTLA-4、PD-1和BTLA。
11.如权利要求9所述的耐受诱导性构建体，其中所述天然配体选自CTLA-4的胞外结构域、PD-1的胞外结构域和BTLA的胞外结构域。
12.如权利要求9所述的耐受诱导性构建体，其中所述天然配体选自IL-10、TGFβ、SCGB3A2和VSIG-3。
13.如前述权利要求中任一项所述的耐受诱导性构建体，其中所述抗原性单元包含一个自身抗原或一个变应原或一个同种异体抗原或一个异种抗原的一个T细胞表位。
14.如前述权利要求中任一项所述的耐受诱导性构建体，其中所述抗原性单元包含一个自身抗原或一个变应原或一个同种异体抗原或一个异种抗原的多个T细胞表位。
15.如前述权利要求中任一项所述的耐受诱导性构建体，其中所述抗原性单元包含多个不同自身抗原或多个不同变应原或多个不同同种异体抗原或多个不同异种抗原的多个T细胞表位。
16.如前述权利要求中任一项所述的耐受诱导性构建体，其中所述T细胞表位的长度为7至约200个氨基酸，如7至150个氨基酸，优选7至100个氨基酸，例如9至100个氨基酸或15至100个氨基酸或9至60个氨基酸或9至30个氨基酸或15至60个氨基酸或15至30个氨基酸或20至75个氨基酸或25至50个氨基酸。
17.如前述权利要求中任一项所述的耐受诱导性构建体，其中所述T细胞表位具有适于在MHC I类或MHC II类上特异性呈递的长度，例如用于MHC I类呈递的7至11个氨基酸的长度，或例如用于MHC II类呈递的15个氨基酸的长度。
18.如前述权利要求中任一项所述的耐受诱导性构建体，其中所述抗原性单元包含至多3500个氨基酸，例如60至3500个氨基酸，例如约80或约100或约150个氨基酸至约3000个氨基酸，例如约200至约2500个氨基酸，例如约300至约2000个氨基酸或约400至约1500个氨基酸或约500至约1000个氨基酸。
19.如前述权利要求中任一项所述的耐受诱导性构建体，其中所述抗原性单元包含1至10个T细胞表位，例如1、2、3、4、5、6、7、8或9或10个T细胞表位，或11至20个T细胞表位，例如11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个T细胞表位，或21至30个T细胞表位，例如21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个T细胞表位，或31至40个T细胞表位，例如31、32、33、34、35、36、37、38、39或40个T细胞表位，或41至50个T细胞表位，例如41、42、43、44、45、46、47、48、49或50个T细胞...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种耐受诱导性构建体，其包含：
2.如权利要求1所述的耐受诱导性构建体，其中所述靶向单元与所述抗原呈递细胞上的表面分子相互作用，而不激活所述细胞。
3.如前述权利要求中任一项所述的耐受诱导性构建体，其中所述构建体包含多聚化单元。
4.如前述权利要求中任一项所述的耐受诱导性构建体，其中所述构建体包含二聚化单元和/或其中所述多聚体蛋白是二聚体蛋白。
5.如前述权利要求中任一项所述的耐受诱导性构建体，其中所述靶向单元包含与受体结合的部分或由与受体结合的部分组成，所述受体选自tgfβr1、tgfβr2、tgfβr3、il10r、il-10ra和il10-rb、il2r、il4r、il6r、il11r和il13r、il27r、il35r、il37r、ccr7、cd11b、cd11c、cd103、cd14、cd36、cd205、cd109、vista、marco、mhcii、mhcii、cd83、siglec、mgl、cd80、cd86、clec9a、clec12a、clec12b、dcir2、langerin、mr、dc-sign、treml4、dectin-1、pdl1、pdl2和hvem。
6.如权利要求5所述的耐受诱导性构建体，其中所述部分是抗体或其部分，例如scfv。
7.如权利要求5至6中任一项所述的耐受诱导性构建体，其中所述部分是对cd205具有特异性的抗体，或对cd205具有特异性的抗体的一部分，如scfv。
8.如权利要求5任一项所示的耐受诱导性构建体，其中所述部分是合成配体。
9.如权利要求5任一项所述的耐受诱导性构建体，其中所述部分是天然配体。
10.如权利要求9所述的耐受诱导性构建体，其中所述天然配体选自tgfβ、il-10、il2、il4、il6、il11、il13、il27、il35、il37、ccl19、ccl21、icam-1、角蛋白、vsig-3、scgb3a2、ctla-4、pd-1和btla。
11.如权利要求9所述的耐受诱导性构建体，其中所述天然配体选自ctla-4的胞外结构域、pd-1的胞外结构域和btla的胞外结构域。
12.如权利要求9所述的耐受诱导性构建体，其中所述天然配体选自il-10、tgfβ、scgb3a2和vsig-3。
13.如前述权利要求中任一项所述的耐受诱导性构建体，其中所述抗原性单元包含一个自身抗原或一个变应原或一个同种异体抗原或一个异种抗原的一个t细胞表位。
14.如前述权利要求中任一项所述的耐受诱导性构建体，其中所述抗原性单元包含一个自身抗原或一个变应原或一个同种异体抗原或一个异种抗原的多个t细胞表位。
15.如前述权利要求中任一项所述的耐受诱导性构建体，其中所述抗原性单元包含多个不同自身抗原或多个不同变应原或多个不同同种异体抗原或多个不同异种抗原的多个t细胞表位。
16.如前述权利要求中任一项所述的耐受诱导性构建体，其中所述t细胞表位的长度为7至约200个氨基酸，如7至150个氨基酸，优选7至100个氨基酸，例如9至100个氨基酸或15至100个氨基酸或9至60个氨基酸或9至30个氨基酸或15至60个氨基酸或15至30个氨基酸或20至75个氨基酸或25至50个氨基酸。
17.如前述权利要求中任一项所述的耐受诱导性构建体，其中所述t细胞表位具有适于在mhc i类或mhc ii类上特异性呈递的长度，例如用于mhc i类呈递的7至11个氨基酸的长度，或例如用于mhc ii类呈递的15个氨基酸的长度。
18.如前述权利要求中任一项所述的耐受诱导性构建体，其中所述抗原性单元包含至多3500个氨基酸，例如60至3500个氨基酸，例如约80或约100或约150个氨基酸至约3000个氨基酸，例如约200至约2500个氨基酸，例如约300至约2000个氨基酸或约400至约1500个氨基酸或约500至约1000个氨基酸。
19.如前述权利要求中任一项所述的耐受诱导性构建体，其中所述抗原性单元包含1至10个t细胞表位，例如1、2、3、4、5、6、7、8或9或10个t细胞表位，或11至20个t细胞表位，例如11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个t细胞表位，或21至30个t细胞表位，例如21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个t细胞表位，或31至40个t细胞表位，例如31、32、33、34、35、36、37、38、39或40个t细胞表位，或41至50个t细胞表位，例如41、42、43、44、45、46、47、48、49或50个t细胞表位。
20.如前述权利要求中任一项所述的耐受诱导性构建体，其中所述抗原性单元包含被t细胞表位接头分隔开的多个t细胞表位。
21.如权利要求20所述的耐受诱导性构建体，其中所述t细胞表位接头是非免疫原性的，并且优选也是柔性的。
22.如权利要求20至21中任一项所述的耐受诱导性构建体，其中所述t细胞表位接头由4至20个氨基酸组成，例如由5至20个氨基酸或5至15个氨基酸或8至20个氨基酸或8至15个氨基酸或10至15个氨基酸或8至12个氨基酸组成。
23.如前述权利要求中任一项所述的耐受诱导性构建体，其中所述构建体是个体化的耐受诱导性构建体。
24.如前述权利要求中任一项所述的耐受诱导性构建体，其中所述构建体是现成的耐受诱导性构建体。
25.如前述权利要求中任一项所述的耐受诱导性构建体，其中所述抗原性单元包含变应原的一个或多个t细胞表位。
26.如权利要求25所述的耐受诱导性构建体，其中所述变应原选自食物变应原、蜂毒变应原、乳胶变应原、尘螨变应原、蟑螂变应原、霉菌变应原、真菌变应原、带毛动物变应原、花粉变应原和药物中包含的变应原。
27.如权利要求1至24中任一项所述的耐受诱导...
【专利技术属性】
技术研发人员：阿涅特·布伦斯维克·弗雷德里克森，H·迈塞特，
申请(专利权)人：耐考德治疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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