【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及有机合成，具体涉及一种芪类化合物的还原方法，尤其涉及一种芪类化合物的工业化生产方法。
技术介绍
1、苯烯莫德，即3，5-二羟基4-异丙基反式二苯乙烯是全球首个芳香烃受体激动剂药物，属于二苯乙烯类芪类化合物。3，5-二羟基4-异丙基二苯乙烷以及相关化合物则是武汉英纳氏药业有限公司首创的一类新药，在免疫系统疾病和炎症方面展示了巨大前景（李健雄，cn201310477097.0，一种二苯乙烷衍生物及其应用）。3，5-二羟基4-异丙基二苯乙烷结构式如下：
2、。
3、传统的芪类化合物双键还原为烷基需要氢气在一定压力下通过钯碳催化才能完成，氢气催化还原易燃易爆，工业化生产需要严格的审批监管，投资巨大。在工业化生产中，氢气氢化需要特殊管道及压力容器，需要在专用氢化车间才能进行生产，而且氢化生产安全监管非常繁琐，需要安全生产特种作业证。因此，氢还原工业化实现难度大。
技术实现思路
1、本专利直接以甲酸或甲酸类化合物作为供氢体，钯碳配一定比例锌粉为催化剂，直接加热即可还原芪类化合物的双键，其它活性基团不受影响，如烯烃。本方法无需氢气直接还原苯烯莫德得到3，5-二羟基4-异丙基二苯乙烷，或者直接还原3,5二甲氧基-4-异丙基二苯乙烯得到3,5二甲氧基-4-异丙基二苯乙烷，再脱甲氧基得到3，5-二羟基4-异丙基二苯乙烷。方案如下：
2、本专利技术实施例提供了一种芪类化合物的还原方法，该方法包括如下多个反应：
3、(a)以e-4-异丙基-3,
4、(b)以e-4-异丙基-3,5-二甲氧基-二苯乙烯为原料，经还原和脱甲基得到4-异丙基-3,5-二羟基-二苯乙烷。
5、(c)以e-4-异丙基-3,5-二羟基-二苯乙烯（苯烯莫德）为原料，经还原得到4-异丙基-3,5二羟基-二苯乙烷。
6、还原条件为：以醇类溶剂作为溶剂。在反应(a)和(b)中，以甲酸或甲酸类化合物作为供氢体；其中，甲酸类化合物选自甲酸铵、甲酸钾、甲酸钠、甲酸锂、甲酸甲酯或甲酸乙酯等；在反应(c)中，以甲酸或甲酸胺作为供氢体。在反应(c)中，不能以甲酸钾、甲酸钠和甲酸锂等作为供氢体，供氢体的反应产物（碱性）会让产物分解，发生大量副反应。还原反应的温度为40℃至回流，优选地，反应温度为60-65℃。催化剂为钯碳和锌粉；原料：供氢体：催化剂的质量比为1：0.3-3.5：0.03-0.2，钯碳与锌粉的质量比为3-8：1。在本专利中催化剂的用量按催化量即可，钯碳作为主催化剂，锌粉作为辅助催化剂，两者协同作用产生了意想不到的效果。
7、其中，醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇等。优选地，醇类溶剂为甲醇。
8、优选地，在反应(a)、(b)和(c)中，供氢体为甲酸。
9、其中，还原反应的时间为6-12h。
10、优选地，在反应(a)、(b)和(c)中，供氢体为甲酸胺时，溶剂为醇水混合物，水的体积含量为5-50%，以避免甲酸胺升华。
11、其中，在反应(b)中，脱甲基过程包括：将4-异丙基-3,5二甲氧基-二苯乙烷溶于二氯甲烷中，在-20—5℃（具体可以为0℃）下分步加入无水三氯化铝，加完后，室温下搅拌反应，反应完成后采用二氯甲烷进行稀释；将稀释液滴加在0℃的稀盐酸（浓度具体可以为10wt%）中，淬灭反应后分液，有机层经水洗、蒸干和重结晶（具体可以采用环己烷）得到4-异丙基-3,5-二羟基-二苯乙烷。其中，无水三氯化铝和4-异丙基-3,5二甲氧基-二苯乙烷的质量比为0.8-1.5:1。现有技术中，通常采用吡啶盐酸盐180℃左右脱甲基，温度高且吡啶盐酸盐的毒性较大，本专利中采用低温且使用无水三氯化铝，反应温和。另外，申请人发现在无水三氯化铝作为反应物时，不能存在e-4-异丙基-3,5-二甲氧基-二苯乙烯，如果存在，乙烯会发生聚合，同时断裂分解成多种物质，杂质含量高；因此，要求还原反应产物的纯度非常高才行。
12、进一步地，还原反应完成后，过滤去除不溶物，再降温至-20—-5℃，固液分离得到产物。
13、具体地，反应(a)和(b)包括：以e-4-异丙基-3,5-二甲氧基-二苯乙烯为原料，以甲酸作为供氢体，以甲醇作为溶剂，60-65℃下进行还原反应；反应完成后，过滤去除不溶物，再降温至-20—-5℃，固液分离得到e-4-异丙基-3,5-二甲氧基-二苯乙烷。其中，e-4-异丙基-3,5-二甲氧基-二苯乙烯：甲酸：钯碳：锌粉的质量比为1：0.5：0.05：0.01。
14、具体地，反应(c)包括：以e-4-异丙基-3,5-二羟基-二苯乙烯为原料，以甲酸作为供氢体，以甲醇作为溶剂，60-65℃下进行还原反应；反应完成后，过滤去除不溶物，再降温至-20—-5℃，固液分离得到e-4-异丙基-3,5-二羟基-二苯乙烷。其中，e-4-异丙基-3,5-二羟基-二苯乙烯：甲酸：钯碳：锌粉的质量比为1：0.5：0.05：0.01。
15、本专利技术具有如下优势：
16、(1)不采用氢气作为供氢体，反应条件温和，易于工业化实现；
17、(2)纯化过程简单，仅通过降温和两次固液分离即可得到高纯度的产物；
18、(3)在反应(b)中，由于得到了高纯度的e-4-异丙基-3,5-二甲氧基-二苯乙烷，让后续脱甲基反应可以采用无水三氯化铝作为反应原料，反应条件温和，原料毒性小，易于工业化实现。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.芪类化合物的还原方法，其特征在于，包括如下多个反应：
2.根据权利要求1所述的芪类化合物的还原方法，其特征在于，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。
3.根据权利要求1所述的芪类化合物的还原方法，其特征在于，所述醇类溶剂为甲醇。
4.根据权利要求1所述的芪类化合物的还原方法，其特征在于，所述甲酸类化合物选自甲酸铵、甲酸钾、甲酸钠、甲酸锂、甲酸甲酯或甲酸乙酯。
5.根据权利要求1所述的芪类化合物的还原方法，其特征在于，在反应(a)、(b)和(c)中，所述供氢体为甲酸。
6.根据权利要求4所述的芪类化合物的还原方法，其特征在于，在反应(a)、(b)和(c)中，所述供氢体为甲酸胺时，所述溶剂为醇水混合物，所述水的体积含量为5-50%。
7.根据权利要求1所述的芪类化合物的还原方法，其特征在于，在反应(b)中，脱甲基过程包括：将4-异丙基-3,5二甲氧基-二苯乙烷溶于二氯甲烷中，在-20—5℃下分步加入无水三氯化铝，室温下搅拌反应，反应完成后采用二氯甲烷进行稀释；将稀释液滴加在0℃的稀盐酸中，淬灭反应后分液
8.根据权利要求1所述的芪类化合物的还原方法，其特征在于，还原反应完成后，过滤去除不溶物，再降温至-20—-5℃，固液分离得到产物。
9.根据权利要求1所述的芪类化合物的还原方法，其特征在于，反应(a)和(b)包括：以E-4-异丙基-3,5-二甲氧基-二苯乙烯为原料，以甲酸作为供氢体，以甲醇作为溶剂，60-65℃下进行还原反应；反应完成后，过滤去除不溶物，再降温至-20—-5℃，固液分离得到E-4-异丙基-3,5-二甲氧基-二苯乙烷，E-4-异丙基-3,5-二甲氧基-二苯乙烯：甲酸：钯碳：锌粉的质量比为1：0.5：0.05：0.01。
10.根据权利要求1所述的芪类化合物的还原方法，其特征在于，反应(c)包括：以E-4-异丙基-3,5-二羟基-二苯乙烯为原料，以甲酸作为供氢体，以甲醇作为溶剂，60-65℃下进行还原反应；反应完成后，过滤去除不溶物，再降温至-20—-5℃，固液分离得到E-4-异丙基-3,5-二羟基-二苯乙烷，E-4-异丙基-3,5-二羟基-二苯乙烯：甲酸：钯碳：锌粉的质量比为1：0.5：0.05：0.01。
...【技术特征摘要】
1.芪类化合物的还原方法，其特征在于，包括如下多个反应：
2.根据权利要求1所述的芪类化合物的还原方法，其特征在于，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。
3.根据权利要求1所述的芪类化合物的还原方法，其特征在于，所述醇类溶剂为甲醇。
4.根据权利要求1所述的芪类化合物的还原方法，其特征在于，所述甲酸类化合物选自甲酸铵、甲酸钾、甲酸钠、甲酸锂、甲酸甲酯或甲酸乙酯。
5.根据权利要求1所述的芪类化合物的还原方法，其特征在于，在反应(a)、(b)和(c)中，所述供氢体为甲酸。
6.根据权利要求4所述的芪类化合物的还原方法，其特征在于，在反应(a)、(b)和(c)中，所述供氢体为甲酸胺时，所述溶剂为醇水混合物，所述水的体积含量为5-50%。
7.根据权利要求1所述的芪类化合物的还原方法，其特征在于，在反应(b)中，脱甲基过程包括：将4-异丙基-3,5二甲氧基-二苯乙烷溶于二氯甲烷中，在-20—5℃下分步加入无水三氯化铝，室温下搅拌反应，反应完成后采用二氯甲烷进行稀释；将稀释液滴加在0℃的稀盐酸中，淬灭反应后分液，有机层经水洗、蒸干和重结晶得到4-异丙基-3,5-二羟基-二苯乙烷...
【专利技术属性】
技术研发人员：王海，殷均，戈想，李健雄，
申请(专利权)人：湖北英纳氏生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。