一种比拉斯汀中间体的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种比拉斯汀中间体的合成方法，属于有机合成技术领域。该方法包括：(1)于氟代醇A中苯与α‑甲基丙烯酸甲酯在‑15至25℃下发生傅克反应得到化合物A；(2)化合物A与二异丙基胺在20‑50℃下进行胺酯交换反应得到化合物B；(3)于氟代醇B中化合物B与环氧乙烷在‑15至25℃下发生傅克反应得到比拉斯汀中间体。该方法以廉价的苯为原料，经过傅克烷基化、胺酯交换和再经过一步傅克烷基化得到中间体α,α‑二甲基‑4‑（2‑羟乙基）苯乙酰二异丙基胺。在步骤(2)中，由于二异丙基基团较大，改变了定位效应，避免了傅克烷基化过程中的异构体过多的问题。本发明专利技术中傅克烷基化对位间位产物比例可以在95%以上。

【技术实现步骤摘要】
一种比拉斯汀中间体的合成方法
本专利技术涉及有机合成
，具体涉及一种比拉斯汀中间体的合成方法。
技术介绍
比拉斯汀（Bilastine，简称blst），化学名为2-［4-（2-｛4-［1-（2-乙氧基-乙基）-1H-苯并咪唑-2-基｝乙基）-苯基］2-甲基-丙酸，cas号202189-78-4。比拉斯汀是西班牙FAES制药公司研发的口服第2代组胺H1受体拮抗剂。2009年在欧盟进行新药注册，最早于2011年在英国和爱尔兰批准上市，后相继在意大利、日本和加拿大等国上市，用于治疗季节变应性鼻炎和常年变应性鼻炎，剂量规格为20mg/片。其他批准的适应症还包括皮肤瘙痒、湿疹和荨麻疹。本品安全性良好，无常用抗组胺药物存在的镇静作用及心脏毒性等优点。比拉斯汀的结构式如下：α,α-二甲基-4-（2-羟乙基）苯乙酸甲酯或其类似衍生物都可以作为比拉斯汀的关键中间体，其结构式分别为：α,α-二甲基-4-（2-羟乙基）苯乙酸甲酯可以采用以下方式合成：专利WO2009102155报道了其合成方法，方法如下:本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种比拉斯汀中间体的合成方法，其特征在于，所述方法包括：/n(1)于氟代醇A中苯与α-甲基丙烯酸甲酯在-15至25℃下发生傅克反应得到化合物A，所述苯、氟代醇A和α-甲基丙烯酸甲酯的质量比为2-8：1：0.5-2；/n(2)化合物A与二异丙基胺在20-50℃下进行胺酯交换反应得到化合物B，所述化合物A和二异丙基胺的质量比为1：2-10；/n(3)于氟代醇B中化合物B与环氧乙烷在-15至25℃下发生傅克反应得到比拉斯汀中间体，所述化合物B、氟代醇B和环氧乙烷的质量比为1：2-10：0.5-4.0；/n其合成路线为：/n

【技术特征摘要】
1.一种比拉斯汀中间体的合成方法，其特征在于，所述方法包括：
(1)于氟代醇A中苯与α-甲基丙烯酸甲酯在-15至25℃下发生傅克反应得到化合物A，所述苯、氟代醇A和α-甲基丙烯酸甲酯的质量比为2-8：1：0.5-2；
(2)化合物A与二异丙基胺在20-50℃下进行胺酯交换反应得到化合物B，所述化合物A和二异丙基胺的质量比为1：2-10；
(3)于氟代醇B中化合物B与环氧乙烷在-15至25℃下发生傅克反应得到比拉斯汀中间体，所述化合物B、氟代醇B和环氧乙烷的质量比为1：2-10：0.5-4.0；
其合成路线为：

。


2.根据权利要求1所述的比拉斯汀中间体的合成方法，其特征在于，所述氟代醇A为六氟异丙醇或三氟乙醇。


3.根据权利要求1所述的比拉斯汀中间体的合成方法，其特征在于，所述氟代醇A为六氟异丙醇。


4.根据权利要求1所述的比拉斯汀中间体的合成方法，其特征在于，所述氟代醇B为六氟异丙醇或三氟乙醇。


5.根据权利要求1所述的比拉斯汀中间体的合成方法，其特征在于，所述氟代醇B为六氟异丙醇。


6.根据权利要求1所述的比拉斯汀中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)具体包括：苯与氟代醇A混合，滴加α-甲基丙烯酸甲酯，于-15至25℃下进行反应，反应完成后，减压蒸馏回收苯和氟代醇A，水洗并调节水相的pH值至7-9...

【专利技术属性】
技术研发人员：王海，李健雄，
申请(专利权)人：湖北英纳氏生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42