福莫特罗及其药用盐的制备方法及应用技术

本发明专利技术提供了一种福莫特罗及其药用盐的制备方法及应用，涉及化学合成技术领域。福莫特罗的制备方法包括如下步骤：式I化合物在含钯催化剂、氢供体和碱试剂的作用下反应，得到式II化合物；其中，所述氢供体为甲酸和甲酸铵的组合。本发明专利技术式I化合物含有O‑苄基和N‑苄基，且同时含有甲酰基和甲氧基，本发明专利技术采用氢供体和碱试剂的组合，在含钯催化剂的作用下，可以缓慢持续地产生氢气，替代了常规技术中直接通入氢气的方法，可将式I化合物上的O‑苄基和N‑苄基的苄基脱去，而甲酰基和甲氧基不受影响，保证了产物的收率和纯度，且反应条件温和，工艺操作安全易控、简便易行，适宜规模化生产。

【技术实现步骤摘要】
福莫特罗及其药用盐的制备方法及应用
本专利技术涉及化学合成
，尤其是涉及一种福莫特罗及其药用盐的制备方法及应用。
技术介绍
福莫特罗的可药用盐的化学名称为：N-[2-羟基-5-[(1RS)-1-羟基-2-[[(1RS)-2-(4-甲氧苯基)-1-甲乙基]氨基]乙基]苯基]甲酰胺(E)-富马酸盐二水合物，是β2拟交感神经药，具有长效、高选择性、较强的抗炎作用、起效快和轻微的副作用等特点；具有所有拟交感神经药的典型基本结构，氨基型氮上的取代基使其对β2受体具有高度选择性。药理研究表明，福莫特罗富马酸盐二水合物通过抑制哮喘病理过程中的多个环节和炎性介质的释放，从而发挥抗炎作用和抑制水肿的作用。临床表明，口服或吸入福莫特罗可有效控制哮喘(尤其是夜间哮喘)发作，作用可持续12小时以上。目前，一些文献，如：WO9205147A1、WO2008/035380A2、CN103864627A等，在制备过程中，直接使用易燃易爆的氢气将福莫特罗中间体上的O-苄基和N-苄基的苄基脱去，使生产过程危险系数增高，反应条件苛刻，不易实现工业化。有鉴于此，特提出本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的主要目的在于提供一种福莫特罗及其药用盐的制备方法及应用，以期至少部分地解决上述技术问题中的至少之一。作为本专利技术的第一个方面，本专利技术提供了一种福莫特罗的制备方法，包括如下步骤：式I化合物在含钯催化剂、氢供体和碱试剂的作用下反应，得到式II化合物，反应式如下：其中，所述氢供体为甲酸和甲酸铵的组合。本专利技术采用氢供体和碱试剂的组合，在含钯催化剂的作用下，可以缓慢持续地产生氢气，替代了常规技术中直接通入氢气的方法，工艺操作安全易控、简便易行，适宜规模化生产。本专利技术中碱试剂用于提供弱碱性环境，防止甲酰基和甲氧基脱去，减少产物中杂质的含量。反应中单独使用甲酸时，式I化合物上的甲酰基或甲氧基易被脱去，导致产物杂质含量过高。且甲酸用量较大，反应时间较长。反应中单独使用甲酸铵时，在室温条件下，式I化合物几乎不发生反应；在回流条件下，式I化合物上的甲酰基或甲氧基易被脱去，导致产物杂质含量过高。反应中使用甲酸和甲酸铵的组合，不加入碱试剂时，式I化合物上的甲酰基或甲氧基易被脱去，导致产物杂质含量过高。本专利技术式I化合物含有O-苄基和N-苄基，且同时含有甲酰基和甲氧基，本专利技术采用氢供体和碱试剂的组合，在含钯催化剂的作用下，可以缓慢持续地产生氢气，替代了常规技术中直接通入氢气的方法，可将式I化合物上的O-苄基和N-苄基的苄基脱去，而甲酰基和甲氧基不受影响，保证了产物的收率和纯度，且反应条件温和，工艺操作安全易控、简便易行，适宜规模化生产。进一步的，所述碱试剂选自碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐或磷酸二氢盐中的一种或几种的组合。进一步的，所述碳酸盐选自碳酸钠、碳酸钾或碳酸铵中的一种或几种的组合。进一步的，所述碳酸氢盐选自碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸氢铵中的一种或几种的组合。进一步的，所述磷酸氢盐选自磷酸氢二钠、磷酸氢二钾或磷酸氢二铵中的一种或几种的组合。进一步的，所述磷酸二氢盐选自磷酸二氢钠、磷酸二氢钾或磷酸二氢铵中的一种或几种的组合。本专利技术中碱试剂包括但不限于上述试剂。进一步的，所述含钯催化剂选自Pd-C、Pd(OH)2或PdCl2。进一步的，所述Pd-C选自10％Pd-C和/或5％Pd-C。本专利技术中含钯催化剂包括但不限于上述试剂。进一步的，所述式I化合物、甲酸铵、甲酸和碱试剂的摩尔比为1：(2-8)：(0.5-3)：(0.5-3)。其中，式I化合物、甲酸铵、甲酸和碱试剂的典型但非限制性的摩尔比例如可以为1：5：1.5：1.5、1：4：2.5：2.5、1：6：1：1、1：3：2：2、1：7：1.2：1.2、1：2：3：3、1：8：0.5：0.5、1：5：1.8：1.8、1：5.5：2.2：2.2、1：4.5：1.6：1.6、1：6.5：2.6：2.6或1：7.5：2.8：2.8。进一步的，所述式I化合物、甲酸铵、甲酸和碱试剂的摩尔比为1：(4-6)：(1-2.5)：(1-2.5)。本专利技术中式I化合物、甲酸铵、甲酸和碱试剂在摩尔比为1：(2-8)：(0.5-3)：(0.5-3)，优选为1：(4-6)：(1-2.5)：(1-2.5)时，可以使式化合物I的转化率更高。进一步的，所述式I化合物和含钯催化剂的质量比为1：(0.03-0.1)。其中，式I化合物和含钯催化剂的典型但非限制性的质量比例如可以为1：0.03、1：0.04、1：0.05、1：0.06、1：0.07、1：0.08、1：0.09或1：0.1。进一步的，包括如下步骤：将式I化合物、含钯催化剂、甲酸铵、甲酸和碱试剂加入溶剂中，在20-50℃反应，得到式II化合物。其中，反应的典型但非限制性的温度例如可以为20℃、22℃、24℃、26℃、28℃、30℃、32℃、34℃、36℃、38℃、40℃、42℃、44℃、46℃、48℃或50℃。进一步的，所述反应温度为20-30℃。本专利技术在20-50℃，优选为20-30℃时，即可完成反应，反应条件温和，可操作性强，安全系数高，提高了生产适用性。进一步的，所述溶剂选自C1-C6的醇类、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃中的一种或几种的组合。进一步的，所述溶剂选自C1-C6的醇类。进一步的，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇中的一种或几种的组合。本专利技术中溶剂包括但不限于上述试剂。作为本专利技术的第二个方面，本专利技术提供了一种上述制备方法制备得到的福莫特罗。作为本专利技术的第二个方面，本专利技术提供了一种上述制备方法制备得到的福莫特罗或上述福莫特罗在制备福莫特罗药用盐中的应用。进一步的，所述福莫特罗药用盐选自福莫特罗与盐酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸、硝酸、醋酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、1-羟基-2-萘羧酸、4-苯基肉桂酸、5-(2,4-二氟苯基)水杨酸或马来酸的盐及其盐的水合物。进一步的，所述福莫特罗药用盐选自福莫特罗富马酸盐二水合物。进一步的，所述福莫特罗富马酸盐二水合物的制备方法，包括如下步骤：将福莫特罗和富马酸加入溶剂和水的混合物中反应，得到福莫特罗富马酸盐二水合物，反应式如下：与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：本专利技术式I化合物含有O-苄基和N-苄基，且同时含有甲酰基和甲氧基，本专利技术采用氢供体和碱试剂的组合，在含钯催化剂的作用下，可以缓慢持续地产生氢气，替代了常规技术中直接通入氢气的方法，可将式I化合物上的O-苄基和N-苄基的苄基脱去，而甲酰基和甲氧基不受影响，保证了产物的收率和纯度，且反应条件温和，工艺操作安全易控、简便易行，适宜规模化生产。将本专利技术制备的福莫特罗用于制备福莫特罗药用盐，得到的产品质量高，能够满足药用水平。具体实施方式下面将结合实施例对本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种福莫特罗的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：式I化合物在含钯催化剂、氢供体和碱试剂的作用下反应，得到式II化合物，反应式如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种福莫特罗的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：式I化合物在含钯催化剂、氢供体和碱试剂的作用下反应，得到式II化合物，反应式如下：



其中，所述氢供体为甲酸和甲酸铵的组合。


2.根据权利要求1所述的福莫特罗的制备方法，其特征在于，所述碱试剂选自碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐或磷酸二氢盐中的一种或几种的组合。


3.根据权利要求1所述的福莫特罗的制备方法，其特征在于，其中，所述含钯催化剂选自Pd-C、Pd(OH)2或PdCl2。


4.根据权利要求1所述的福莫特罗的制备方法，其特征在于，所述式I化合物、甲酸铵、甲酸和碱试剂的摩尔比为1：(2-8)：(0.5-3)：(0.5-3)。


5.根据权利要求4所述的福莫特罗的制备方法，其特征在于，所述式I化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：孟庆礼，于占海，王亚江，杨娣，
申请(专利权)人：天津天药药业股份有限公司，天津药业研究院股份有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12