【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药，具体地说，是去泛素化酶usp8抑制剂在制备治疗乙型脑炎药物中的应用。
技术介绍
1、乙型脑炎(japanese encephalitis，je)是由蚊子传播的乙型脑炎病毒(japaneseencephalitis virus，jev)引起的，jev属于黄病毒科，黄病毒属，为单股正链rna病毒。jev具有神经致病性，可致以脑实质炎症为主要病变的乙型脑炎，简称乙脑。重症乙脑患者主要表现为高热、头痛、昏迷等症状，出现疾病症状者的病死率可高达30％，约30％-50％的重症存活者伴有瘫痪、智力障碍等神经系统后遗症(ashraf u,ding z,deng s,etal.pathogenicity and virulence of japanese encephalitis virus:neuroinflammation and neuronal cell damage.virulence.2021；12(1):968-980.)。乙型脑炎主要流行于东亚、东南亚以及大洋洲的部分地区，目前主要的控制手段为疫苗预防以及蚊虫的消除。虽然疫苗的使用大大降低了乙型脑炎的发病率,但乙型脑炎的发病率仍在增加。近年来有关抗乙脑药物的研发是国内外医学及生物学研究领域的热点，经过科研人员的不懈努力，已经发现多种具有抗乙脑活性的药物。按照药物性质大体可分为两类：一是人工合成的抗病毒药，其中包括核酸靶向治疗剂、核酸类似物、细胞因子类、黄酮类化合物、抗生素类等；二是天然药物中获得的抗病毒药，其中包括酚类化合物、牛蒡子甙元以及一些中药成分的提取物等
2、泛素特异性蛋白酶8(ubiquitin-specific protease 8，usp8)是去泛素化酶(deubiquitinating enzyme，dub)超家族中的一类半胱氨酸酶，属于泛素特异性蛋白酶usp家族成员，大小约130kda。dub家族蛋白是一种专门水解泛素与目标蛋白之间或泛素分子之间异肽键的蛋白酶，因此usp8也被称为泛素异肽酶y(ubiquitin isopeptidase y，ubpy)。usp8与许多其他dub一样，其特征在于自身结构的多结构域。除催化结构域外，还存在特定的蛋白质-蛋白质相互作用结构域，这些结构域有助于usp8底物的募集，调控和靶向不同的蛋白质复合物(dufner a,knobeloch kp.ubiquitin-specific protease 8(usp8/ubpy):aprototypic multidomain deubiquitinating enzyme with pleiotropicfunctions.biochem soc trans.2019；47(6):1867-1879.)。研究表明，usp8在生命体中发挥多种作用，而usp8的功能异常与多种疾病包括癌症，神经退行性疾病等密切相关。usp8还可以直接调节表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，egfr)的降解。近些年研究也发现usp8参与了多种病毒的感染与致病过程。如寨卡病毒(zika virus)可以借助usp8的功能来感染细胞(zheng y,liu q,wu y,et al.zika virus elicitsinflammation to evade antiviral response by cleaving cgas via ns1-caspase-1axis.embo j.2018；37(18):e99347.)。
3、(e)-9-(乙氧基亚氨基)-9h-茚并[1，2-b]吡嗪-2，3-二甲腈((e)-9-(ethoxyimino)-9h-indeno[1,2-b]pyrazine-2,3-dicarbonitrile)又名去泛素化酶抑制剂2(deubiquitinase inhibitor 2，dub-in-2)，是一种茚并[1,2-b]吡嗪类化合物(化学结构式如式i所示)，能够靶向抑制usp8的活性。usp8在肿瘤细胞中常呈过度活化，激活的usp8参与调控下游信号转导途径，与肿瘤细胞的恶性行为密切相关。研究表明垂体促肾上腺皮质激素腺瘤中usp8的突变率为35％-60％。dub-in-2已被证明在小鼠垂体瘤细胞(att-20)中发挥作用(kageyama k,asari y,sugimoto y,et al.ubiquitin-specific protease8inhibitor suppresses adrenocorticotropic hormone production and corticotrophtumor cell proliferation.endocr j.2020；67(2):177-184.)。熊等报道，通过使用dub-in-2可以重塑发炎的肿瘤微环境(tme)，显著增强了抗pd-1/pd-l1免疫疗法的功效(xiongw,gao x,zhang t,et al.usp8 inhibition reshapes an inflamed tumormicroenvironment that potentiates the immunotherapy.nat commun.2022；13(1):1700.)。
4、但是关于usp8抑制剂在乙型脑炎中的治疗作用目前还未见报道。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供去泛素化酶usp8抑制剂在制备治疗乙型脑炎药物中的应用。
2、本专利技术的第一方面，提供去泛素化酶usp8抑制剂在制备治疗乙型脑炎药物中的应用。
3、进一步的，所述的去泛素化酶usp8抑制剂为(e)-9-(乙氧基亚氨基)-9h-茚并[1，2-b]吡嗪-2，3-二甲腈((e)-9-(ethoxyimino)-9h-indeno[1,2-b]pyrazine-2,3-dicarbonitrile)又名去泛素化酶抑制剂2(deubiquitinase inhibitor 2，dub-in-2)，是一种茚并[1,2-b]吡嗪类化合物(结构式如式i所示)，能够靶向抑制usp8的活性。
4、
5、进一步的，所述的去泛素化酶usp8抑制剂在制备抑制乙型脑炎病毒感染和细胞毒性的药物中的应用。
6、本专利技术的第二方面，提供一种治疗乙型脑炎的药物，其包含：
7、(a)有效量的去泛素化酶usp8抑制剂；以及
8、(b)药学上或免疫学上可接受的载体或赋形剂。
9、进一步的，所述的去泛素化酶usp8抑制剂为去泛素化酶抑制剂2(deubiquitinaseinhibitor 2，dub-in-2)。
10、本专利技术优点在于：
11、1、本专利技术以人神经母细胞瘤细胞(sh-sy5y)作为靶细胞，利用泛素化化合物库中的抑制剂靶向泛素化通路中的关键酶进行抑制，来寻找与乙型脑炎病本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.去泛素化酶USP8抑制剂在制备治疗乙型脑炎药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的去泛素化酶USP8抑制剂在制备治疗乙型脑炎药物中的应用，其特征在于，所述的去泛素化酶USP8抑制剂为(E)-9-(乙氧基亚氨基)-9H-茚并[1，2-b]吡嗪-2，3-二甲腈，结构式如式I所示：
3.根据权利要求1所述的去泛素化酶USP8抑制剂在制备治疗乙型脑炎药物中的应用，其特征在于，所述的去泛素化酶USP8抑制剂在制备抑制乙型脑炎病毒感染和细胞毒性的药物中的应用。
4.一种治疗乙型脑炎的药物，其特征在于，包含：
5.根据权利要求4所述的治疗乙型脑炎的药物，其特征在于，所述的去泛素化酶USP8抑制剂为(E)-9-(乙氧基亚氨基)-9H-茚并[1，2-b]吡嗪-2，3-二甲腈，结构式如式I所示：
【技术特征摘要】
1.去泛素化酶usp8抑制剂在制备治疗乙型脑炎药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的去泛素化酶usp8抑制剂在制备治疗乙型脑炎药物中的应用，其特征在于，所述的去泛素化酶usp8抑制剂为(e)-9-(乙氧基亚氨基)-9h-茚并[1，2-b]吡嗪-2，3-二甲腈，结构式如式i所示：
3.根据权利要求1所述的去泛素化酶usp8抑制剂在制备治疗乙型...
【专利技术属性】
技术研发人员：朱勇喆，何志伟，闫梦豪，戚中田，赵平，任浩，吴月明，方圆，
申请(专利权)人：中国人民解放军海军军医大学，
类型：发明
国别省市：
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