【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物制剂领域，具体涉及包含伐尼克兰的缓释制剂及其制备方法。
技术介绍
1、烟草依赖是一种慢性高复发性疾病,其本质是尼古丁依赖。卷烟、雪茄、烟斗燃烧所产生的烟雾以及无烟烟草中均含有尼古丁，吸烟是将尼古丁摄入身体的迅速、有效的方式。尼古丁是一种具有精神活性的物质，使用后可使部分人产生“欣快”感，并可暂时改善一些个体的工作表现和认知能力、延长注意力集中时间、减轻焦虑和抑郁等不良情绪。
2、烟草依赖常表现为躯体依赖和心理依赖两个方面。躯体依赖表现为，在停止吸烟后，吸烟者将会产生一系列不易忍受的症状和体征，称之为戒断症状，包括吸烟渴求、焦虑、抑郁、不安、头痛、唾液腺分泌增加、注意力不集中、睡眠障碍、血压升高和心率加快等。精神依赖又称心理依赖，俗称“心瘾”，表现为主观上强烈渴求吸烟。烟草依赖者出现戒断症状后若再吸烟，会产生满足和欣快感，躯体和精神趋于松弛和宁静，使戒烟更加困难。
3、伐尼克兰是一种新型戒烟药物，为尼古丁乙酰胆碱受体的部分激动剂。伐尼克兰与尼古丁乙酰胆碱受体结合后，一方面发挥激动剂的作用，刺激脑内释放多巴胺，可缓解戒烟后的戒断症状；另一方面，它的拮抗特性可以阻止尼古丁与尼古丁乙酰胆碱受体结合，减少吸烟的欣快感。酒石酸伐尼克兰片于2006年5月10日由辉瑞申请上市，商品名为有0.5mg和1.0mg两个规格。第1～3日0.5mg，每日1次；第4～7日0.5mg，每日2次；第8日～治疗结束1mg，每日2次；患者应服用本品治疗12周。伐尼克兰化学名称为7,8,9,10-四氢-6,10-亚甲基-6h
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5、由于伐尼克兰具有独特的苦味，即苦涩和灼烈口感，并且在吞咽时可能引起不适感。即使将伐尼克兰制备成盐，这种苦味的问题仍然无法解决。因此，口服酒石酸伐尼克兰片，可一定程度地引起患者的恶心。为掩盖这种独特的苦味和吞咽时的刺激性，cn108463252a提供了包含伐尼克兰或其药学上可接受的盐作为活性成分，以及含羧基的阴离子聚合物和含氨基的阳离子聚合物两者作为苦味掩蔽剂的口服施用的药物制剂。
6、另外，为了减少给药频次和吞咽刺激性，wo2007/01296还提供了包含伐尼克兰或其药学上可接受的盐或前药形式的透皮组合物，其中伐尼克兰经由皮肤层缓慢释放可以减少恶心的发生，并提高患者对药物的依从性和更大患者群的需求。但是，如果患者在治疗过程中失去了戒烟的动力和意愿，则可轻易地撕下伐尼克兰透皮贴剂而停止治疗，导致复吸。因此，伐尼克兰透皮贴剂对于戒烟治疗仍不是最理想的。
7、us20190350844a1提供了伐尼克兰或其药学上可接受的衍生物，以及一种或多种可生物降解或非可生物降解载体所组成的微球、植入物、油性溶液、脂质体、混悬液、微乳液、原位胶凝等长效储库组合物，皮下/肌肉注射或者皮下植入，可有效防止患者自行停止治疗，三天一次到每六个月一次的给药方案，可减少给药批次，提高患者的依从性和降低不良反应风险。由于伐尼克兰属于bcs i类，水溶性好，上述剂型在给药后通常存在突释现象，给患者带来一定的安全性风险。
8、综合而言，现有技术存在以下缺点：1)包含伐尼克兰或其药学上可接受盐制成的普通口服片，因原料药具有独特的苦味，即苦涩和灼烈口感，患者服药的顺应性将较差，常引起恶心等不良反应。2)采用苦味掩蔽剂的口服片或者开发透皮贴剂，虽能减小甚至避免吞咽刺激性，但是患者戒烟意愿不强，可自行停药，导致复吸。3)常规工艺制备的微球、油性溶液、脂质体、混悬液、微乳液、原位胶凝等储库式缓释制剂，因伐尼克兰或其药学上可接受盐水溶性好，存在突释现象，血药浓度波动大，不良反应发生风险高。4)微球、油性溶液、脂质体、混悬液、微乳液、原位胶凝等储库式缓释制剂制备工艺中，经常会使用2类有机溶剂，从而导致有机溶剂残留，增加药物的副作用。
9、针对现有技术存在的问题，寻找一种能够解决上述问题的包含伐尼克兰的缓释制剂及其制备方法十分必要。
技术实现思路
1、本专利技术针对现有技术存在的问题，提供了包含伐尼克兰的缓释制剂及其制备方法，该缓释制剂能解决口服给药的苦味和吞咽刺激性，降低给药刺激性，增加患者的依从性，还能消除突释或迟释问题，可长效稳定地释放，同时能够避免每天给药，减少患者痛苦，降低不良反应风险，提高戒烟成功率。
2、为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：
3、本专利技术涉及的缩写以及英文含义如表1所示：
4、表1
5、 缩写及英文 含义 bcs 生物药剂学分类系统 pla 聚丙交酯 plga 丙交酯乙交酯共聚物 pcl 聚己内酯 peg 聚乙二醇 mw 重均分子量 gpc 凝胶渗透色谱
6、本专利技术提供了一种缓释制剂，按重量份数计，包含活性药物20-60份和可生物降解聚合物40-80份；所述活性药物为伐尼克兰游离碱，或其药学上可接受盐，包括但不限于酒石酸伐尼克兰、水杨酸伐尼克兰、硫酸伐尼克兰、富马酸伐尼克兰、草酸伐尼克兰、盐酸伐尼克兰、氢溴酸伐尼克兰、枸橼酸伐尼克兰、马来酸伐尼克兰、琥珀酸伐尼克兰、磷酸伐尼克兰中的一种或多种。
7、进一步地，所述的缓释制剂，按重量份数计，包含活性药物30-60份和可生物降解聚合物40-70份；优选为活性药物35-60份和可生物降解聚合物40-65份。更进一步优选为45-60份和可生物降解聚合物40-55份。
8、在一些具体的实施方式中，所述的缓释剂，按重量百分比计，包括：活性药物30-60％和可生物降解聚合物40-70％；优选为45-60％和可生物降解聚合物40-55％。
9、进一步地，所述可生物降解聚合物包括聚丙交酯(pla)，聚乙交酯，丙交酯乙交酯共聚物(plga)，聚己内酯(pcl)，以及聚丙交酯、聚乙交酯、丙交酯乙交酯共聚物或聚己内酯和聚乙二醇(peg)的共聚物中的一种或多种。
10、进一步地，所述本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种伐尼克兰的缓释制剂，其特征在于：按重量份数计，包含活性药物20-60份和可生物降解聚合物40-80份；所述活性药物为伐尼克兰游离碱，或其药学上可接受盐，包括但不限于酒石酸伐尼克兰、水杨酸伐尼克兰、硫酸伐尼克兰、富马酸伐尼克兰、草酸伐尼克兰、盐酸伐尼克兰、氢溴酸伐尼克兰、枸橼酸伐尼克兰、马来酸伐尼克兰、琥珀酸伐尼克兰、磷酸伐尼克兰中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的缓释制剂，其特征在于：按重量份数计，包含活性药物30-60份和可生物降解聚合物40-70份；优选为活性药物35-60份和可生物降解聚合物40-65份；更进一步优选为45-60份和可生物降解聚合物40-55份。
3.根据权利要求1所述的缓释制剂，其特征在于：所述可生物降解聚合物包括聚丙交酯，聚乙交酯，丙交酯乙交酯共聚物，聚己内酯，以及聚丙交酯、聚乙交酯、丙交酯乙交酯共聚物或聚己内酯和聚乙二醇的共聚物中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的缓释制剂，其特征在于：所述可生物降解聚合物为聚丙交酯，丙交酯乙交酯共聚物，以及聚丙交酯或丙交酯乙交酯共聚物与聚乙二醇的共聚物中的至少一种
5.根据权利要求4所述的缓释制剂，其特征在于：所述聚丙交酯或丙交酯乙交酯共聚物的重均分子量为7000-150000Da；优选地，所述聚丙交酯或丙交酯乙交酯共聚物的重均分子量为9000-120000Da。
6.根据权利要求4所述的缓释制剂，其特征在于：所述聚丙交酯、丙交酯乙交酯共聚物的特性黏度为0.1-2.5dL/g；优选地，所述聚丙交酯、丙交酯乙交酯共聚物的特性黏度为0.2-1.2dL/g。
7.根据权利要求4所述的缓释制剂，所述聚丙交酯、丙交酯乙交酯共聚物的分子链携带阴离子或阳离子基团，或者不携带阴离子或阳离子基团；优选地，所述聚丙交酯、丙交酯乙交酯共聚物封端基团为烷酯基或者羧基。
8.根据权利要求1-7任一项所述的缓释制剂的制备方法，其特征在于，所述缓释制剂的剂型为植入剂；所述植入剂的制备方法包括以下步骤：
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述加热钝化的处理温度为80-130℃，时间为5-60min；优选地，所述加热钝化的处理温度为90-120℃，时间为10-45min；进一步优选地，所述加热钝化的处理温度为100-115℃，时间为15-30min。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述包衣过程中使用的包衣液为缓释组合物和有机溶剂；所述缓释组合物包括聚丙交酯，聚乙交酯，丙交酯乙交酯共聚物，聚己内酯，聚丙交酯、聚乙交酯、丙交酯乙交酯共聚物或聚己内酯和聚乙二醇的共聚物中的一种或多种；优选地，所述缓释组合物在包衣液中的重量占比为2-30％；进一步优选地，所述缓释组合物在包衣液中的重量占比为5-15％；所述有机溶剂包括二甲基亚砜、甲醇、丙酮、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯中的一种或多种；优选地，所述有机溶剂为乙酸乙酯和/或二氯甲烷。
...【技术特征摘要】
1.一种伐尼克兰的缓释制剂，其特征在于：按重量份数计，包含活性药物20-60份和可生物降解聚合物40-80份；所述活性药物为伐尼克兰游离碱，或其药学上可接受盐，包括但不限于酒石酸伐尼克兰、水杨酸伐尼克兰、硫酸伐尼克兰、富马酸伐尼克兰、草酸伐尼克兰、盐酸伐尼克兰、氢溴酸伐尼克兰、枸橼酸伐尼克兰、马来酸伐尼克兰、琥珀酸伐尼克兰、磷酸伐尼克兰中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的缓释制剂，其特征在于：按重量份数计，包含活性药物30-60份和可生物降解聚合物40-70份；优选为活性药物35-60份和可生物降解聚合物40-65份；更进一步优选为45-60份和可生物降解聚合物40-55份。
3.根据权利要求1所述的缓释制剂，其特征在于：所述可生物降解聚合物包括聚丙交酯，聚乙交酯，丙交酯乙交酯共聚物，聚己内酯，以及聚丙交酯、聚乙交酯、丙交酯乙交酯共聚物或聚己内酯和聚乙二醇的共聚物中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的缓释制剂，其特征在于：所述可生物降解聚合物为聚丙交酯，丙交酯乙交酯共聚物，以及聚丙交酯或丙交酯乙交酯共聚物与聚乙二醇的共聚物中的至少一种；优选为聚丙交酯和/或丙交酯乙交酯共聚物；进一步优选为聚丙交酯或摩尔比为50-95：5-50的丙交酯乙交酯共聚物；更进一步优选为聚丙交酯或摩尔比为50-85：15-50的丙交酯乙交酯共聚物。
5.根据权利要求4所述的缓释制剂，其特征在于：所述聚丙交酯或丙交酯乙交酯共聚物的重均分子量为7000-150000da；优选地，所述聚丙交酯或丙交酯乙交酯共聚物的重均分子量为9000-1200...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘代春，曲伟，颜携国，尹述贵，张涛，陈泽琴，付晓芳，邱心敏，
申请(专利权)人：深圳善康医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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