一种用于治疗肿瘤的盐酸纳曲酮微丸及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种用于治疗肿瘤的盐酸纳曲酮微丸及其制备方法，涉及药物制剂领域。本发明专利技术将盐酸纳曲酮通过包衣工艺制备成符合要求的肠溶微丸，通过不同的肠溶包衣处方证明其能符合肠溶要求，且加速稳定性结果证明制备的肠溶微丸稳定性较好，这些处方和工艺证明了盐酸纳曲酮制备成肠溶微丸是确实可行且处方工艺均成熟；药效实验证明低剂量纳曲酮对结肠癌是有一定的治疗作用，这和纳曲酮作为常规非选择性阿片受体拮抗剂使用的药效是有一定的区别的，更加证实了低剂量纳曲酮是通过阿片类生长因子受体(OGFr)拮抗剂，阻断所有选择性激动剂阿片受体发挥抗肿瘤效果。剂阿片受体发挥抗肿瘤效果。剂阿片受体发挥抗肿瘤效果。

【技术实现步骤摘要】
一种用于治疗肿瘤的盐酸纳曲酮微丸及其制备方法


[0001]本专利技术涉及药物制剂领域，具体涉及一种用于治疗肿瘤的盐酸纳曲酮微丸及其制备方法。

技术介绍

[0002]结直肠癌是一种高发的恶性消化道肿瘤，由于结直肠癌患者的发病年龄向年轻化发展，这将会为国家带来沉重的负担。因此，无论预防还是治疗都应该加大对结直肠癌的投入。
[0003]目前，外科手术仍然是治疗结直肠癌的主要手段，化疗是辅助手段。在传统治疗中，手术仍是最有效的治疗方法，术后有指征的患者给予放化疗治疗，以降低复发转移几率。但一线化疗药物如奥沙利铂、氟尿嘧啶、伊立替康等都有明显的化疗副作用，如累积性神经病变以及肝脏毒性。靶向药物也参与了转移性结直肠癌的一线治疗，如检测结肠癌RAS和RAF野生型的患者可能在使用抗表皮生长因子受体药物中获益。而存在错配修复基因缺陷(dMMR)/高度微卫星不稳定(MSI
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H)的结直肠患者可能从免疫检测点抑制剂中获益，但对于大多数的微卫星稳定的患者，则无明显获益。总体来说，结肠癌的靶向和免疫治疗均需要特定的基因类型才能产生疗效，但是这类药物的检测费用、药物本身的治疗费都是巨大的经济负担，因此迫切需要新的药物用于结直肠癌的治疗。
[0004]纳曲酮(Naltrexone，NTX)是一种阿片受体拮抗剂，于1984年美国食品和药品管理局(FDA)批准上市，用于酒精依赖、毒品戒断、阿片药物成瘾等领域的辅助治疗，临床应用剂量为50
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100mg/d。但是随着研究的进展，发现在低剂量窗口即小于5mg/d，纳曲酮有免疫调节以及延缓肿瘤生长的效果，因此被称为低剂量纳曲酮(Low dose naltrexone，LDN)。LDN对肿瘤的影响最早的报道可追溯到1983年，Zagon等在Science发表文章证明LDN可以延缓神经母细胞瘤的进展，之后的研究发现，LDN在卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、非小细胞肺癌中均有抑制肿瘤生长的作用。
[0005]中国专利CN102784384A中公开了一种低剂量纳曲酮联合蛋氨酸脑啡肽作为制备抗癌药物的应用，该申请是通过与机体免疫系统细胞表面的阿片受体结合，刺激免疫细胞的活化，形成具有突破性疗效的肿瘤生物治疗新方法，该申请仅仅证明了低剂量纳曲酮有治疗癌症的作用，且是联合给药，没有涉及药物制剂以及剂型相关内容。
[0006]中国专利CN1166360C中公开了一种纳曲酮长效注射微球及其制备方法，其采用生物可降解材料乙交酯
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丙交酯共聚物制备的微小球体，组合物可提供长达 25
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35天的有效血药浓度，但是该申请公开的是注射微球。
[0007]中国专利CN105451740A公开了一种低剂量纳曲酮的新型治疗性应用，证明了纳曲酮作为Toll样受体9的拮抗剂发挥作用，慢性炎症和TLR9过表达是许多疾病的特征，包括癌症。
[0008]根据现有技术的记载可以看出，针对低剂量纳曲酮用于肿瘤治疗的文献较多，但是针对结直肠癌的治疗较少，将盐酸纳曲酮制备成肠溶微丸制剂的方法更是没有报道，因
此亟需开发一种能够靶向针对结直肠癌的盐酸纳曲酮微丸，将盐酸纳曲酮制备成肠溶微丸，且符合肠溶要求，可以针对结直肠癌靶向给药。

技术实现思路

[0009]基于现有技术的不足，本专利技术提供了一种用于治疗肿瘤的盐酸纳曲酮微丸及其制备方法，该申请首次将盐酸纳曲酮通过包衣工艺制备成符合要求的肠溶微丸，通过不同的肠溶包衣处方证明其能符合肠溶要求，且加速稳定性结果证明制备的肠溶微丸稳定性较好，这些处方和工艺证明了盐酸纳曲酮制备成肠溶微丸是确实可行且处方工艺均成熟。
[0010]为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：
[0011]一种用于治疗肿瘤的盐酸纳曲酮微丸，所述的盐酸纳曲酮微丸包括盐酸纳曲酮含药层包衣、隔离层包衣和肠溶层包衣；
[0012]所述的盐酸纳曲酮含药层包衣包括载体100
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500g、粘合剂2
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20g、稀释剂 100
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300g和药物有效成分3
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20g；
[0013]所述的隔离层包衣包括粘合剂5
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40g和稀释剂250
‑
400g；
[0014]所述的肠溶层包衣包括肠溶聚合物10
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40g、稳定剂10
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35g、乳化剂1
‑
10g、抗粘剂5
‑
10g、增塑剂10
‑
30g和稀释剂100
‑
350g中的至少三种。
[0015]优选地，所述的盐酸纳曲酮含药层包衣包括载体200
‑
400g、粘合剂5
‑
10g、稀释剂150
‑
200g和药物有效成分4
‑
10g；
[0016]所述的隔离层包衣包括粘合剂10
‑
25g和稀释剂270
‑
350g；
[0017]所述的肠溶层包衣包括肠溶聚合物15
‑
30g、稳定剂10
‑
25g、乳化剂1
‑
6g、抗粘剂5
‑
8g、增塑剂12
‑
25g和稀释剂120
‑
250g中的至少三种。
[0018]所述的载体选自蔗糖丸芯、淀粉丸芯或微晶纤维素丸芯；
[0019]优选地，所述的载体为蔗糖丸芯。
[0020]所述的粘合剂为HPMC E5；
[0021]所述的稀释剂选自纯化水、95％乙醇或异丙醇；
[0022]优选地，所述的稀释剂为纯化水；
[0023]所述的药物有效成分为盐酸纳曲酮。
[0024]所述的肠溶聚合物选自Eudragit FS30D或Eudragit S100；
[0025]所述的抗粘剂选自滑石粉、单硬脂酸甘油酯或PlasACRYLTMT20；
[0026]所述的稳定剂为氨水；
[0027]所述的乳化剂为吐温80；
[0028]所述的增塑剂为枸橼酸三乙酯。
[0029]本专利技术还提供了上述盐酸纳曲酮含药层包衣、隔离层包衣和肠溶层包衣的制备方法。
[0030]所述的盐酸纳曲酮含药层包衣的方法为：将处方量的粘合剂用水过夜溶胀，加入处方量的盐酸纳曲酮，搅拌使其完全溶解；将载体放置于流化床的物料斗中进行上药操作，上药结束后，继续干燥0.5h，完成盐酸纳曲酮含药层包衣，得到含药丸芯1。
[0031]所述的流化床包衣参数为雾化压力1
‑
5kg，风量90
‑
150m3/h，蠕动泵转速 0
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20rpm，进风温度40
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55℃，物料温度35
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50℃；
[0032]优选地，所述的流化床包衣参数为雾化压力1
‑
3kg，风量110<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于治疗肿瘤的盐酸纳曲酮微丸，所述的盐酸纳曲酮微丸包括盐酸纳曲酮含药层包衣、隔离层包衣和肠溶层包衣；其特征在于：所述的盐酸纳曲酮含药层包衣包括载体100
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500g、粘合剂2
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20g、稀释剂100
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300g和药物有效成分3
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20g；所述的隔离层包衣包括粘合剂5
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40g和稀释剂250
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400g；所述的肠溶层包衣包括肠溶聚合物10
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40g、稳定剂10
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35g、乳化剂1
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10g、抗粘剂5
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10g、增塑剂10
‑
30g和稀释剂100
‑
350g中的至少三种。2.根据权利要求1所述的盐酸纳曲酮微丸，其特征在于：盐酸纳曲酮含药层包衣包括载体200
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400g、粘合剂5
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10g、稀释剂150
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200g和药物有效成分4
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10g；所述的隔离层包衣包括粘合剂10
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25g和稀释剂270
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350g；所述的肠溶层包衣包括肠溶聚合物15
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30g、稳定剂10
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25g、乳化剂1
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6g、抗粘剂5
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8g、增塑剂12
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25g和稀释剂120
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250g中的至少三种。3.根据权利要求1所述的盐酸纳曲酮微丸，其特征在于：所述的载体选自蔗糖丸芯、淀粉丸芯或微晶纤维素丸芯；所述的粘合剂为HPMC E5；所述的稀释剂选自纯化水、95％乙醇或异丙醇；所述的肠溶聚合物选自Eudragit FS30D或Eudragit S100；所述的抗粘剂选自滑石粉、单硬脂酸甘油酯或PlasACRYL
TM
T20；所述的稳定剂为氨水；所述的乳化剂为吐温80；所述的增塑剂为枸橼酸三乙酯。4.根据权利要求3所述的盐酸纳曲酮微丸，其特征在于：所述的肠溶层包衣包括Eudragit S100，氨水，滑石粉，枸橼酸三乙酯和水；或，所述的肠溶层包衣包括Eudragit FS30D，滑石粉，枸橼酸三乙酯和水；或，所述的肠溶层包衣包括Eudragit FS30D，吐温80，单硬脂酸甘油酯，枸橼酸三乙酯和水；或，所述的肠溶材料为Eudragit FS30D，PlasACRYL
TM
T20和水。5.根据权利要求1所述的盐酸纳曲酮微丸，其特征在于：所述的盐酸纳曲酮含药层包衣的方法为：将处方量的粘合剂用水过夜溶胀，加入处方量的盐酸纳曲酮，搅拌使其完全溶解；将载体放置于流化床的物料斗中进行上药操作，上药结束后，继续干燥0.5h，完成盐酸纳曲酮含药层包衣，得到含药丸芯1；所述的流化床包衣参数为雾化压力1
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5kg，风量90
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【专利技术属性】
技术研发人员：尹述贵，张国立，樊文操，陈泽琴，黄亚敏，颜携国，曲伟，张涛，李勇，罗静玲，
申请(专利权)人：深圳善康医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：