一种多奈哌齐缓释植入剂及其制备方法和用途技术

本发明专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种多奈哌齐缓释植入剂及其制备方法和用途。所述植入剂包含以重量百分比计35～65％的多奈哌齐或其药学上可接受的盐和35～65％的可生物降解高分子聚合物，所述植入剂没有突释效应，无明显延迟释放，起效快，日释放量稳定为以重量百分比计1.5

【技术实现步骤摘要】
一种多奈哌齐缓释植入剂及其制备方法和用途


[0001]本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种多奈哌齐缓释植入剂及其制备方法和用途。

技术介绍

[0002]据悉，阿尔茨海默病(AD)仍然是全球范围的一大健康难题，我国目前有1000万的阿尔茨海默症患者，中国已成为阿尔茨海默病患者最多的国家，预计2050年将达2,800万名患者。根据《2018年世界阿尔茨海默病报告》，每3秒钟，全球范围内就有一名痴呆症患者产生。2018年，全球痴呆症患者约为5,000万人，预计到2030年，这一数字将达到8,200万。
[0003]AD与老化有关，但与正常老化又有本质区别，其发病机制尚未完全明确，学术界提出的假说有十余种，但目前研究较多、比较被认可的主要有胆碱能学说、神经兴奋毒性假说、β
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淀粉样蛋白毒性学说和Tau蛋白过度磷酸化学说等。近20多年来，美国FDA仅批准6个阿尔茨海默病治疗药物，分别是：1993年批准的他克林(Tacrine)，1996年批准的多奈哌齐(Donepezil)，2000年批准的利斯的明(Rivastigmine)，2001年批准的加兰他敏(Galantamine)，2003年批准的美金刚(Memantine)，以及2014年12月24日批准的美金刚多奈哌齐复方制剂(Namzaric)。
[0004]多奈哌齐是一种可逆性的AChEI，其活性较他克林强，且选择性高、无肝毒性，是继他克林之后的轻、中度AD患者的首选治疗药物。目前批准上市的多奈哌齐是口服片剂，需要每天给药，但作为口服片剂的乙酰胆碱酯酶抑制剂依从性较差，尤其是老年痴呆症晚期患者容易忘记服药。基于上述原因可见，多奈哌齐普通制剂并不能完全满足临床实际需求，开发痴呆症药物的新剂型，特别是能够长效稳定地释放痴呆症药物的剂型可能是未来的发展方向。
[0005]例如，中国专利CN107252421A公开了一种盐酸多奈哌齐缓释药物组合物的制备方法，所述的组合物包括以下成分：盐酸多奈哌齐、醋酸纤维素聚己内酯共聚物、HPMCAS、聚乳酸
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羟基乙酸共聚物、聚乙烯醇。其制备方法包括：将聚乳酸
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羟基乙酸共聚物、盐酸多奈哌齐共混合气流粉碎微粉化至D90值小于20μm，加入热熔挤出机中，控制热熔温度为220℃，
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10℃下迅速冷却；醋酸纤维素聚己内酯共聚物、HPMCAS、聚乙烯醇至热熔挤出机中，控制热熔温度为220℃；将所得液态物质注入中空圆环型模具中，冷却温度为
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20℃；将所得圆环经折叠后，装入胃溶胶囊中。中国专利CN110582270A公开了一种含有多奈哌齐的缓释注射制剂及其制备方法，该专利采用不同特性粘度的聚丙交酯和多奈哌齐作为分散相，含有表面活性剂的水相作为连续相，通过乳化萃取和蒸发所述有机溶剂形成微球，多奈哌齐含量为20％
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40％。但是，上述专利中公开的多奈哌齐缓释制剂或存在突释现象，或存在有机溶剂残留，存在患者服用安全性问题，并且口服剂型和注射剂型对于晚期老年痴呆患者也存在顺应性较差的问题。
[0006]有鉴于此，临床和市场上需要提供一种新型多奈哌齐长效缓控释制剂。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的是解决如上所述的多奈哌齐缓释制剂的缺点，提供载药量高、残留溶剂低、长期稳定释放、植入性能良好的缓释多奈哌齐植入剂及其制备方法和用途。
[0008]具体地，通过以下几个方面的技术方案实现了本专利技术：
[0009]在第一个方面中，本专利技术提供了一种多奈哌齐缓释植入剂，按重量百分比计，所述多奈哌齐缓释植入剂包含多奈哌齐35～65％和可生物降解聚合物35～65％；所述可生物降解聚合物选自以下一种或多种：外消旋聚乳酸(PDLLA)、丙交酯
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乙交酯共聚物(PLGA)、聚乙交酯或聚乙交酯与聚乙二醇的共聚物。
[0010]作为可选的方式，在上述多奈哌齐缓释植入剂中，所述可生物降解聚合物重均分子量为60000～150000，特性粘度为0.7～2.2dL/g。
[0011]作为可选的方式，在上述多奈哌齐缓释植入剂中，所述植入剂没有突释效应，无迟释现象，日释放量稳定为以所述多奈哌齐重量百分比计1.5～2.0％。
[0012]在第二个方面中，本专利技术提供了上述第一个方面所述的多奈哌齐缓释植入剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
[0013]步骤1：多奈哌齐微球制备：
[0014]1)外水相配制：称取以重量体积百分比计0.5～3％的聚乙烯醇(PVA)充分溶解于水作为水相；
[0015]2)油相配制：称取以重量百分比计35～65％多奈哌齐，35～65％可生物降解聚合物，5～15％氯化钠或蔗糖，加入二氯甲烷和/或乙酸乙酯，充分溶解作为油相；
[0016]3)将1)所得外水相与2)所得油相混合制成乳液，加热至35～40℃搅拌乳液15～20h，冰浴1～2h后过滤，收集滤渣得微球；
[0017]4)干燥除去溶剂和水分；
[0018]步骤2：多奈哌齐植入剂制备：
[0019]称取步骤1所得多奈哌齐微球，压成片状后，包衣，干燥制得多奈哌齐植入剂。
[0020]作为可选的方式，在上述制备方法中，所述多奈哌齐微球D90小于200μm，跨距(D90
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D10)/D50为不大于1.6。
[0021]作为可选的方式，在上述制备方法中，所述多奈哌齐微球水分控制在以重量百分比计不大于4％。
[0022]作为可选的方式，在上述制备方法中，所述包衣采用以重量体积百分比计5～15％的可生物降解聚合物2和乙酸乙酯作为包衣液。
[0023]作为可选的方式，在上述制备方法中，所述可生物降解聚合物2选自外消旋聚乳酸(PDLLA)或丙交酯
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乙交酯共聚物(PLGA)。
[0024]作为可选的方式，在上述制备方法中，所述可生物降解聚合物2重均分子量为40000～100000，特性粘度为0.4～0.9dL/g。
[0025]在第三个方面中，本专利技术提供了上述第一个方面所述的植入剂或采用上述第二个方面所述制备方法制备得到的植入剂在制备治疗阿尔兹海默病药物中的用途。本专利技术相对于现有技术，具有以下有益效果：
[0026]本专利技术首次提出将多奈哌齐和可生物降解高分子材料(比如PDLLA、PLGA)通过O/W乳化法制备多奈哌齐微球，在粒径筛选和水分控制条件下，采用粉末直压，再包衣技术将多
奈哌齐微球压片制成多奈哌齐植入剂，可有效解决有机溶剂残留、药物突释、药物迟释的问题，同时延长药物释放时间。
[0027]另外，经PK实验证明，SD大鼠给药多奈哌齐植入剂后，可快速达到稳态血药浓度，进一步降低最高血药浓度，更加有效地减少血药浓度波动，使得多奈哌齐植入剂持续稳定释放达数周，比如2周、4周、8周、12周，甚至更长时间，可根据具体临床疗效需要进行调整。
附图说明
[0028]图1：实施例1多奈哌齐植入剂本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种多奈哌齐缓释植入剂，其特征在于：按重量百分比计，所述多奈哌齐缓释植入剂包含多奈哌齐35～65％和可生物降解聚合物35～65％；所述可生物降解聚合物选自以下一种或多种：外消旋聚乳酸(PDLLA)、丙交酯
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乙交酯共聚物(PLGA)、聚乙交酯或聚乙交酯与聚乙二醇的共聚物。2.根据权利要求1所述的多奈哌齐缓释植入剂，其特征在于：所述可生物降解聚合物重均分子量为60000～150000，特性粘度为0.7～2.2dL/g。3.根据权利要求1所述的多奈哌齐缓释植入剂，其特征在于：所述植入剂没有突释效应，无迟释现象，日释放量稳定为以多奈哌齐重量百分比计1.5～2.0％。4.权利要求1
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3中任一项所述的多奈哌齐缓释植入剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：步骤1：多奈哌齐微球制备：1)外水相配制：称取以重量体积百分比计0.5～3％的聚乙烯醇(PVA)充分溶解于水作为水相；2)油相配制：称取以重量百分比计35～65％多奈哌齐，35～65％可生物降解聚合物，5～15％氯化钠或蔗糖，加入二氯甲烷和/或乙酸乙酯，充分溶解作为油相；3)将1)所得外水相与2)所得油相混合制成乳液，加热至35～40℃搅拌乳液...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘代春，曲伟，颜携国，尹述贵，张涛，曾哲，周思思，邱心敏，
申请(专利权)人：深圳善康医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：