【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于有机合成，具体涉及一种2位氮杂环取代的吡咯烷衍生物的合成方法。
技术介绍
1、含吡咯烷的化合物是一类特殊的含氮化合物。许多含有吡咯烷基团的生物大分子在人体和其他生命系统中具有着重要的生理活性。比如，烟碱分子中含有吡咯烷环结构，能够与乙酰胆碱受体特异性结合，进而参与神经系统的信号传导。这主要是因为吡咯烷环的特殊构象提供了多种分子识别位点，使含吡咯烷化合物能够与靶点分子高亲和力结合。
2、此外，许多药物分子也采用吡咯烷作为核心骨架结构。这类药物利用吡咯烷环与靶点之间的特异性相互作用实现药效，同时吡咯烷的引入也改变了药物的亲疏水性，提高了药物的生物利用度。含吡咯烷化合物因其独特的化学结构而显示出巨大的药用潜力，已成为许多临床应用药物的重要组成部分。
3、
4、因此，能够快速构建含有吡咯烷结构化合物具有重要价值。目前，构建吡咯烷环最常用的合成方法是hantzsch合成和pictet-spengler合成。hantzsch合成需要酮、醛和胺三种原料，经过数步反应生成目标产物，合成路线较长。pictet-spengler合成则利用特定的有机酸与氨基酸缩合为关键中间体，然后环化生成吡咯烷环，该方法也存在多步骤的问题。这两种传统合成方式都存在步骤多，效率不高的问题，而且均不易获得合成吡咯烷的2位具有氮杂环的衍生物。
技术实现思路
1、针对上述问题，本专利技术的目的在于提供一种2位氮杂环取代的吡咯烷衍生物的合成方法。该方法第一步是使脂肪胺发生取代反应
2、具体的技术方案如下：
3、一种2位氮杂环取代的吡咯烷衍生物的合成方法，包括如下步骤：
4、1)在惰性气体保护下，将式(ⅰ)所示的脂肪胺、式(ⅱ)所示的氮杂环、氧化剂、酸加入到反应溶剂中，在蓝光照射下进行充分搅拌，反应达到终点后，分离、提纯得到式(ⅲ)所示的脂肪胺取代的杂环衍生物；
5、2)杂环衍生物再经后续的环化反应获得式(ⅳ)所示的2位氮杂环取代的吡咯烷衍生物，反应过程如下：
6、
7、其中，取代基r1选自苯磺酰基或取代苯磺酰基，取代基r2选自烷基或酯基，氮杂环为取代苯并噻唑、取代喹啉、喹啉、取代喹喔啉、喹唑啉、嘧啶、异喹啉、取代异喹啉、哒嗪、取代噻唑、酞嗪、吡嗪、罗氟司特或取代吡啶,取代基r3选自氢或酯基。
8、优选地，取代苯磺酰基的取代基为甲氧基，取代基r3为氢或甲酯基，取代基r2选自甲基、乙基、丁酸乙酯基、邻苯二甲酰胺乙基、对甲氧苯甲酰乙基或对三氟甲苯甲酰乙基，取代苯丙噻唑的取代基为6-氯，取代喹啉的取代基为2-苯基、4-溴、2-甲基、4-甲基、2-氯或4,7-二氯，取代喹喔啉的取代基为2-氯，取代异喹啉的取代基为4-溴，取代噻唑的取代基为甲醛基，取代吡啶的取代基为4-苯基或4-溴。
9、进一步地，氧化剂为1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(selectfluorⅰ)、1-氟-4-甲基-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)(selectfluorⅱ)或n-氟代双苯磺酰胺(nfsi)，酸为三氟乙酸、三氟甲磺酸、冰醋酸或浓盐酸。
10、进一步地，反应溶剂为溶剂a和溶剂b的混合溶剂，溶剂a选自2,2,2-三氟乙醇或1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇，溶剂b选自乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯和二甲基亚砜中的至少一种，溶剂a与溶剂b的体积比为1:0.1～5。
11、进一步地，反应过程中，式(ⅰ)所示的脂肪胺、式(ⅱ)所示的氮杂环、氧化剂和酸的物质的量比1～5：1：1～5：1～5。
12、进一步地，步骤1)中的反应温度为0-50℃，反应时间为6-48h。
13、进一步地，步骤1)中反应达到终点后，反应液使用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，干燥、过滤、减压浓缩，最后色谱柱分离纯化得到式(ⅲ)所示的脂肪胺取代的杂环衍生物。
14、本专利技术的有益效果在于：
15、本专利技术以易得的脂肪胺类化合物和杂芳基为起始原料，高效地合成2位氮杂环取代的吡咯烷衍生物，具有操作简单、反应条件温和，后处理简单等优点，为药物的合成与修饰提供一种新方法。
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1.一种2位氮杂环取代的吡咯烷衍生物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，取代苯磺酰基的取代基为甲氧基，取代基R3为氢或甲酯基，取代基R2选自甲基、乙基、丁酸乙酯基、邻苯二甲酰胺乙基、对甲氧苯甲酰乙基或对三氟甲苯甲酰乙基，取代苯丙噻唑的取代基为6-氯，取代喹啉的取代基为2-苯基、4-溴、2-甲基、4-甲基、2-氯或4,7-二氯，取代喹喔啉的取代基为2-氯，取代异喹啉的取代基为4-溴，取代噻唑的取代基为甲醛基，取代吡啶的取代基为4-苯基或4-溴。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，氧化剂为1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐、1-氟-4-甲基-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)或N-氟代双苯磺酰胺，酸为三氟乙酸、三氟甲磺酸、冰醋酸或浓盐酸。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，反应溶剂为溶剂A和溶剂B的混合溶剂，溶剂A选自2,2,2-三氟乙醇或1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇，溶剂B选自乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，反应过程中，式(Ⅰ)所示的脂肪胺、式(Ⅱ)所示的氮杂环、氧化剂和酸的物质的量比1～5：1：1～5：1～5。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1)中的反应温度为0-50℃，反应时间为6-48h。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1)中反应达到终点后，反应液使用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，干燥、过滤、减压浓缩，最后色谱柱分离纯化得到式(Ⅲ)所示的脂肪胺取代的杂环衍生物。
...【技术特征摘要】
1.一种2位氮杂环取代的吡咯烷衍生物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，取代苯磺酰基的取代基为甲氧基，取代基r3为氢或甲酯基，取代基r2选自甲基、乙基、丁酸乙酯基、邻苯二甲酰胺乙基、对甲氧苯甲酰乙基或对三氟甲苯甲酰乙基，取代苯丙噻唑的取代基为6-氯，取代喹啉的取代基为2-苯基、4-溴、2-甲基、4-甲基、2-氯或4,7-二氯，取代喹喔啉的取代基为2-氯，取代异喹啉的取代基为4-溴，取代噻唑的取代基为甲醛基，取代吡啶的取代基为4-苯基或4-溴。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，氧化剂为1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐、1-氟-4-甲基-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)或n-氟代双苯磺酰胺，酸为三氟乙酸、三氟甲磺酸、冰醋酸或浓盐酸...
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