【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药，尤其涉及组合物及其在制备治疗癌症的药物中的应用。
技术介绍
1、1.癌症流行病学
2、传统的癌症治疗以手术以及放化疗为主，对于进展期癌症则以化疗为主。经典的化疗因靶向性差而副作用大。以格列卫为代表的靶向化疗药物的出现极大的降低了化疗给患者带来的痛苦。靶向药针对癌症细胞不同于正常细胞生长特点和表达的分子而设计，如格列卫特异性针对慢性髓性白血病中组成型激活的酪氨酸激酶从而起到很好的治疗效果(flynn and gerriets，2020)。癌症细胞不同于正常细胞的另一显著特点为代谢方式的改变。为了平衡快速增殖对细胞组分的需求以及维持生存所需的能量供应，癌症细胞偏好于采用有氧糖酵解的方式利用葡萄糖，这叫做warburg效应(warburg，1956)。有氧糖酵解并不能充分的氧化葡萄糖产生atp，但却可以产生大量的中间代谢产物用于dna和蛋白质的合成从而促进癌症细胞增殖。因而靶向肿瘤细胞的糖代谢，从而达到抑制癌症细胞增殖的目的是可行的(kroemer and pouyssegur，2008)。
3、2.索格列净与癌症治疗
4、癌症细胞从外界环境吸收葡萄糖主要通过葡萄糖转运蛋白完成，葡萄糖转运蛋白分为两大家族，一类是通过协助扩散的方式顺葡萄糖浓度梯度进行转运的glut家族，另一类则是通过协同转运钠离子而进行葡萄糖吸收的钠离子葡萄糖转运蛋白sglt家族，该家族蛋白以消耗atp的方式主动转运外界的葡萄糖供给细胞使用(navale and paranjape，2016)。sglt家族最主要
5、3.tki以及癌症对tki的耐药性
6、受体酪氨酸激酶(rtk)是癌症中最常见的促进癌症发展的基因，rtk结合相应的配体后通常会发生二聚化进而催化自我磷酸化而起始一系列促进癌症细胞增殖的下游信号级联反应(lemmon and schlessinger,2010；yarden and pines,2012)。癌症细胞通常会过表达rtk或者对rtk进行组成型激活的突变而上调rtk的活性促进自身增殖，因而靶向rtk活性是开发抗癌药物的主要手段，包括靶向rtk的atp结合口袋的小分子酪氨酸激酶活性抑制剂(tki)以及靶向配体结合的单克隆抗体等(thomas and weihua,2019)。tki的研发成功有效地延长了rtk过表达或组成型激活患者的无疾病进展生存期显著提高了患者的生活质量，目前绝大多数tki都是相应癌症领域的一线用药，然而排除天然对tki耐药的癌症患者外，即便对tki治疗应答良好的患者也会在一年左右的治疗周期内形成获得性耐药(camidge et al.；cortot and janne,2014)。总结耐药性产生的原因主要分为药理学耐药以及生物学耐药，药理学耐药多是由于机体药物相互作用而引起药物无法在癌症细胞周围达到起效浓度，癌症细胞本身可能仍然对药物敏感，而生物学耐药则是由于癌症异质性，药物选择压力导致的耐药性突变的产生，替代性的旁路信号通路激活所引起(minuti,g.,aet al)。生物学耐药是tki类药物耐药的主要原因。针对癌症细胞
7、获得性耐药的机制，研究者们设计了很多方法来克服癌症的耐药性，包括针对常规耐药性突变开发第二代，第三代等更新的抑制剂，在耐药后联合放疗或化疗以及联合新的靶向药。就目前来看即便第三代抑制剂也存在获得性耐药，而放疗和化疗收效甚微。联合其他靶向药克服耐药是首要选择。
技术实现思路
1、有鉴于此，本专利技术要解决的技术问题在于提供组合物及其在制备治疗癌症的药物中的应用，该组合物包括索格列净和酪氨酸激酶活性抑制剂。
2、本专利技术还提供了一种组合物，包括式i化合物或其可药用盐、二聚体或三聚体，和酪氨酸激酶活性抑制剂；
3、
4、其中：r1是氢或任选取代的c1-10-烷基、c1-5-环烷基或5元杂环，所述任选的取代是用一个或多个r1a取代；
5、每个r1a独立地是氨基、酯、酰胺、硫醇、羧酸、氰基、卤素、羟基或任选取代的c1-4-烷氧基、c1-5-环烷基或5元杂环，所述任选的取代是用一个或多个r1b取代；每个r1b独立地是c1-4-烷基、卤素或羟基；n是0、1或2；
6、每个r2独立地是f或or2a，其中每个r2a独立地是氢、c1-4-烷基或酰基；
7、每个r3独立地是卤素、羟基或任选取代的c1-10-烷基或c1-10-烷氧基，所述任选的取代是用一个或多个r3a取代；
8、每个r3a独立地是氨基、酯、酰胺、硫醇、羧酸、氰基、卤素、羟基或任选取代的c1-4-烷氧基、c1-5-环烷基或5元杂环，所述任选的取代是用一个或多个r3b取代；每个r3b独立地是c1-4-烷基、氨基、氰基、卤素或羟基；p是0、1或2；
9、每个r4独立地是r4a、-n(r4a)(r4b)、-or4a、-sr4a、-s(o)r4a或-s(o)2r4a；
10、r4a是任选取代的c4-20-烷基或4-20元杂烷基，所述任选的取代是用一个或多个r4c取代，并且被任选地附连到另一个r4a组成部分，以提供二聚体或三聚体；r4b是氢或r4a；每个r4c独立地是氨基、氨酰基、偶氮、羰基、羧基、氰基、甲酰基、胍基、卤素、羟基、亚氨酰基、亚氨基、异硫氰酸酯、腈、硝基、亚硝基、硝酰基、氧基、硫烷基、亚磺酰基、磺酰基、硫醛、硫氰酸酯、硫酮、硫脲、脲或x1、x1-l1-x2或x1-l1-x2-l2-x3，其中每个x1、x2和x3独立地是任选取代的c1-4-烷基、c1-6-环烷基、5-或6元杂环或芳基，所述任选的取代是用一个或多个r4d取代，并且每个l1和l2独立地是任选取代的c1-6-烷基或1-10元杂烷基，所述任选的取代是用一个或多个r4e取代；每个r4d独立地是r4e或任选用一个或多个r4e取代的c1-6-烷基；每个r4e独立地是氨基、氨酰基、偶氮、羰基、羧基、氰基、甲酰基、胍基、卤素、羟基、亚氨酰基、亚氨基、异硫氰酸酯、腈、硝基、亚硝基、硝酰基、氧代、硫烷基、亚磺酰基、磺酰基、硫醛、硫氰酸酯、硫酮或脲；并且m是1、2或3。
11、本专利技术中，r1是甲基，n＝0；r2皆为-oh；p＝1，r3为cl；m＝本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种组合物，包括索格列净和酪氨酸激酶活性抑制剂；
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述索格列净与酪氨酸激酶活性抑制剂的摩尔比为(10～40)：(5～60)。
3.权利要求1或2所述组合物在制备预防和/或治疗癌症的药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述癌症包括：膀胱癌、血癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、中枢神经系统癌症、宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、食管癌、胆囊癌、胃肠道癌、外生殖器癌、泌尿生殖道癌、头癌、肾癌、喉癌、肝癌、肺癌、肌肉组织癌症、颈癌、口腔或鼻黏膜癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、皮肤癌、脾癌、小肠癌、大肠癌、胃癌、睾丸癌和/或甲状腺癌。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述治疗包括抑制肿瘤细胞的增殖和/或抑制肿瘤体积。
6.一种治疗癌症的药物，其特征在于，包括权利要求1或2所述的组合物。
7.根据权利要求6所述的药物，其特征在于，所述药物的给药方式为口服给药，其剂型包括颗粒剂、丸剂、散剂、片剂、胶囊剂、口服液或糖浆剂。
【技术特征摘要】
1.一种组合物，包括索格列净和酪氨酸激酶活性抑制剂；
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述索格列净与酪氨酸激酶活性抑制剂的摩尔比为(10～40)：(5～60)。
3.权利要求1或2所述组合物在制备预防和/或治疗癌症的药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述癌症包括：膀胱癌、血癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、中枢神经系统癌症、宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、食管癌、胆囊癌、胃肠道癌、外生殖器癌、泌尿生殖道癌、头癌、肾...
【专利技术属性】
技术研发人员：齐海龙，王晓芳，李伟伟，
申请(专利权)人：诺未科技北京有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。