【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学和药物治疗学领域，特别涉及一种紫檀芪哌啶酰胺类衍生物、其制备方法及医药用途。
技术介绍
1、恶性肿瘤严重威胁了人们生命健康。如何研发安全、有效的抗癌药物一直是医药研究者关注的焦点。
2、紫檀芪为白藜芦醇的同源物，主要来自蓝莓和葡萄中。研究发现，紫檀芪毒副作用小，具有抗癌、抗氧化、抗炎、降血脂等多种作用。与白藜芦醇相比，因其结构中多出的两个甲氧基使之脂溶性更强，细胞穿透能力更强，所以其抗肿瘤活性更好。紫檀芪对多种肿瘤细胞增殖具有显著抑制作用，能够抑制多种类型癌症的增殖，包括肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、甲状腺癌、卵巢癌和宫颈癌等。
3、然而紫檀芪存在生物利用度低，稳定性差和靶点不明确等缺点，限制了其在临床方面的应用及其医药价值。此外，紫檀芪类似物作为有前途的多靶点抗癌剂受到了极大的关注。因此，以紫檀芪为先导化合物，采用药物化学结构修饰与改造以提高其抗癌效果，改善其不足。这样，开发安全、有效的新型紫檀芪类抗肿瘤药物具有十分重要的理论和实际意义。
技术实现思路
1、针对上述问题，本专利技术提供了一种紫檀芪哌啶酰胺类衍生物、其制备方法及医药用途。
2、本专利技术的第一个目的在于提供一种紫檀芪哌啶酰胺类衍生物，所述紫檀芪哌啶酰胺类衍生物的化学结构式如式(1)所示：
3、
4、式i中：
5、r为苯、取代苯和环己烷中的一种。
6、进一步地，所述r为苯、取代苯和环己烷。包含但不
7、本专利技术的第二个目的在于提供一种紫檀芪哌啶酰胺类衍生物的制备方法，包括：
8、在无水碳酸钾条件下，紫檀芪与溴乙酸乙酯发生williamson醚化反应，得中间体2；
9、在冰浴下向中间体2的溶液中滴加三氯氧磷，搅拌反应，得中间体3；
10、在碱性条件下，中间体3发生水解反应，得中间体4；
11、中间体4和哌啶在第一缩合催化剂作用下进行第一酰胺缩合反应，得中间体5；
12、中间体5和2-甲基-2-丁烯在氧化剂作用下，发生醛基氧化反应，得中间体6；
13、中间体6和胺基化合物在第二缩合催化剂作用下进行第二酰胺缩合反应，得紫檀芪哌啶酰胺类衍生物；
14、合成路线如下所示：
15、
16、式i中：
17、r为苯、取代苯和环己烷中的一种。
18、进一步地，所述紫檀芪与溴乙酸乙酯的反应为溶液反应，所用溶剂为乙腈，所述紫檀芪、无水碳酸钾和溴乙酸乙酯的摩尔比为1:1-1.5:1-1.5。
19、进一步地，所述中间体2的溶液为中间体2的dmf溶液，所述中间体2和三氯氧磷的摩尔比为1:1.2-1.5。
20、进一步地，所述水解反应中，所用溶剂为质量分数为8-10％的乙醇溶液，所述质量分数为8-10％的乙醇溶液的用量为4-5ml每毫摩尔中间体3；所用碱为质量分数10％氢氧化钠溶液，所述质量分数10％氢氧化钠溶液的用量为2ml每毫摩尔中间体3。
21、进一步地，所述第一酰胺缩合反应中，反应溶剂为dmf；所述第一缩合催化剂为hatu和dipea，所述中间体4、哌啶、hatu和dipea的摩尔比为1:1.2-1.4:1.5:1.5，所述第一酰胺缩合反应的温度为室温；
22、所述醛基氧化反应为溶液反应，所用溶剂为丙酮，所述氧化剂为naclo2和nah2po2·2h2o的水溶液，所述中间体5、2-甲基-2-丁烯、naclo2、nah2po2·2h2o的摩尔比为1:4-4.5:8:8，所述醛基氧化反应的温度为室温；
23、所述第二酰胺缩合反应为溶液反应，所用溶剂为dcm，所述第二缩合剂为dmap和edc·hcl；所述中间体6、胺基化合物、dmap和edc·hcl的摩尔比1:2-2.5:1.2:1.2，所述第二酰胺缩合反应的温度为室温。
24、进一步地，所述胺基化合物为苯胺、4-甲基苯胺、4-三氟甲基苯胺、4-甲氧基苯胺、3,4-二甲氧基苯胺、2-氟-4-甲氧基苯胺，2-氟苯胺、3-氟苯胺、4-氟苯胺、环己胺。
25、本专利技术的第三个目的在于提供一种药物组合物。
26、所述药物组合物包括上述的制备方法制成的紫檀芪哌啶酰胺类衍生物。
27、进一步地，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体。
28、进一步地，所述药物组合物可制成药学上可接受的剂型，如片剂、滴丸、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂、冻干粉针或针剂、纳米制剂。
29、本专利技术的第四个目的在于提供在上述紫檀芪哌啶酰胺类衍生物或上述药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
30、所述的肿瘤包括骨肉瘤、肺癌、肝癌、乳腺癌、结肠癌。
31、本专利技术的有益效果：
32、本专利技术设计并合成了一系列具有新型结构的紫檀芪哌啶酰胺类衍生物，并对其结构进行了表征；制备这些化合物所采用的方法具有原料易得、操作简便、收率高的特点；同时测试了这些化合物的抗肿瘤活性，与紫檀芪相比，本专利技术提供的紫檀芪哌啶酰胺类衍生物对肿瘤细胞具有显著的细胞增殖抑制作用，具有作为抗肿瘤药物治疗肿瘤的潜力。
33、本专利技术的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本专利技术而了解。本专利技术的目的和其他优点可通过在说明书、权利要求书以及附图中所指出的结构来实现和获得。
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1.一种紫檀芪哌啶酰胺类衍生物，其特征在于，所述紫檀芪哌啶酰胺类衍生物的化学结构式如式(1)所示：
2.根据权利要求1所述的紫檀芪哌啶酰胺类衍生物，其特征在于，所述R为苯、取代苯和环己烷。包含但不限于苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、2-氟-4-甲氧基苯基，2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基和环己基中一种。
3.一种紫檀芪哌啶酰胺类衍生物的制备方法，其特征在于，制成权利要求1-2任一所述的紫檀芪哌啶酰胺类衍生物，包括：
4.根据权利要求3所述的紫檀芪哌啶酰胺类衍生物的制备方法，其特征在于，所述紫檀芪与溴乙酸乙酯的反应为溶液反应，所用溶剂为乙腈，所述紫檀芪、无水碳酸钾和溴乙酸乙酯的摩尔比为1:1-1.5:1-1.5。
5.根据权利要求3所述的紫檀芪哌啶酰胺类衍生物的制备方法，其特征在于，所述中间体2的溶液为中间体2的DMF溶液，所述中间体2和三氯氧磷的摩尔比为1:1.2-1.5。
6.根据权利要求3所述的紫檀芪哌啶酰胺类衍生物的制备方法，其特征在于，所述水解反应中，所用溶剂为质量分
7.根据权利要求3所述的紫檀芪哌啶酰胺类衍生物的制备方法，其特征在于，所述第一酰胺缩合反应中，反应溶剂为DMF；所述第一缩合催化剂为HATU和DIPEA，所述中间体4、哌啶、HATU和DIPEA的摩尔比为1:1.2-1.4:1.5:1.5，所述第一酰胺缩合反应的温度为室温；
8.根据权利要求3-7任一所述的紫檀芪哌啶酰胺类衍生物的制备方法，其特征在于，所述胺基化合物为苯胺、4-甲基苯胺、4-三氟甲基苯胺、4-甲氧基苯胺、3,4-二甲氧基苯胺、2-氟-4-甲氧基苯胺，2-氟苯胺、3-氟苯胺、4-氟苯胺、环己胺。
9.一种药物组合物，其特征在于：包括权利要求3-8任一所述的制备方法制成的紫檀芪哌啶酰胺类衍生物为有效成分或主要有效成分，与药学上可接受的载体制成药学上可接受的剂型。
10.据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于：所述剂型为片剂、滴丸、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂、冻干粉针或针剂、纳米制剂中的任意一种。
11.权利要求1、2任一项所述的紫檀芪哌啶酰胺类衍生物或权利要求9所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种紫檀芪哌啶酰胺类衍生物，其特征在于，所述紫檀芪哌啶酰胺类衍生物的化学结构式如式(1)所示：
2.根据权利要求1所述的紫檀芪哌啶酰胺类衍生物，其特征在于，所述r为苯、取代苯和环己烷。包含但不限于苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、2-氟-4-甲氧基苯基，2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基和环己基中一种。
3.一种紫檀芪哌啶酰胺类衍生物的制备方法，其特征在于，制成权利要求1-2任一所述的紫檀芪哌啶酰胺类衍生物，包括：
4.根据权利要求3所述的紫檀芪哌啶酰胺类衍生物的制备方法，其特征在于，所述紫檀芪与溴乙酸乙酯的反应为溶液反应，所用溶剂为乙腈，所述紫檀芪、无水碳酸钾和溴乙酸乙酯的摩尔比为1:1-1.5:1-1.5。
5.根据权利要求3所述的紫檀芪哌啶酰胺类衍生物的制备方法，其特征在于，所述中间体2的溶液为中间体2的dmf溶液，所述中间体2和三氯氧磷的摩尔比为1:1.2-1.5。
6.根据权利要求3所述的紫檀芪哌啶酰胺类衍生物的制备方法，其特征在于，所述水解反应中，所用溶剂为质量分数为8-10％的乙醇溶液，所述质量分数为8-10％的乙醇溶液的用量为4-5ml每毫摩尔中间体3；所...
【专利技术属性】
技术研发人员：黄鹏，滕帆，文峻，张辉兰，常皓云，黄和平，陈诚，王若玲，李光耀，
申请(专利权)人：安徽中医药大学，
类型：发明
国别省市：
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