【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药制备，具体地说，涉及一种抗肿瘤活性的共价吴茱萸碱衍生物及其应用。
技术介绍
1、天然产物作为一种重要的药物来源，在新药开发中占据着重要地位。其中，有些天然产物本身含有迈克尔受体结构，如α，β-不饱和烯酮、α-亚甲基-γ-内酯等，使其表现出较好的抗肿瘤、抗炎、抗病毒等生物活性。如天然产物堆心菊内酯(helenalin)表现出较好的抗炎活性，天然产物hispitolidea具有一定的抗病毒活性，天然产物小白菊内酯(parthenolide)表现出较好的抗炎、抗肿瘤等活性；天然产物穿心莲内酯则表现出较好的抗炎及抗肿瘤等生物活性。此外，在许多上市药物中也含有共价结合基团，通过共价机制发挥疗效，如阿司匹林，是熟知的解热镇痛药，可谓是最早的共价抑制剂，它的乙酰基团可以共价乙酰化丝氨酸，从而抑制cox-1的活性；青霉素作为青霉属真菌产生的一种抗生素，可与青霉素结合蛋白(pbp)中的丝氨酸残基共价结合，从而抑制pbp活性并抑制细胞壁合成；著名的质子泵抑制剂奥美拉唑在活化后可与半胱氨酸不可逆共价结合形成二硫化醚结构加和物，以此作用于转运质子酶，从而抑制胃酸的分泌。
2、共价抑制剂是通过共价键与特定蛋白的亲核残基产生共价结合，其作用力更加牢固，可以更好地发挥靶蛋白抑制活性。这类化合物通常具有亲电基团，可与受体上广泛存在的亲核基团，如巯基、羟基、氨基和咪唑基等发生亲电亲核反应，产生共价键。随着共价药物的发展，除上述亲电基团外，还发现了其他一系列共价靶头，如环氧基、氯乙酰基、末端炔基、氰基、羰基、氧磺酰氟和磺酰氟等。>
3、研究发现，大部分的共价抑制剂都是通过与靶蛋白的半胱氨酸结合而发挥作用，由于半胱氨酸在整个蛋白质组中的含量较低且固有反应性更高，发生错误结合的概率较低，选择性有所提升；此外，半胱氨酸突变在致癌突变中较为常见，共价结合策略可以提升药物治疗的普适性；因此，与半胱氨酸共价结合的药物设计策略是一种可用于肿瘤治疗的有效策略。
4、有鉴于此，有必要发展一种含有共价基团的吴茱萸碱衍生物，以期获得高活性、低毒性的吴茱萸碱类抗肿瘤先导化合物。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是提供一种抗肿瘤活性的共价吴茱萸碱衍生物。
2、本专利技术的另一目的是提供一种所述抗肿瘤活性的共价吴茱萸碱衍生物在制备抗肿瘤的药物中的应用。
3、为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：
4、本专利技术的第一方面，提供一种抗肿瘤活性的共价吴茱萸碱衍生物，结构通式如下所示：
5、
6、其中，r1选自氢、羟基、
7、
8、m选自0～5(如0、1、2、3、4、5)；
9、r3选自氢、c1～c10烷基、
10、
11、r4选自氢、c1～c10烷基；
12、r5选自c1～c10烷基；
13、r6选自氢、c1～c10烷基；
14、n选自0～5(如0、1、2、3、4、5)；
15、r2选自氢、卤素(氟、氯、溴、碘)、
16、q选自0～5(如0、1、2、3、4、5)；
17、r7选自氢、c1～c10烷基。
18、较优选的，所述抗肿瘤活性的共价吴茱萸碱衍生物中，
19、r1选自氢、羟基、
20、
21、r2选自氢、氟、氯、溴、
22、
23、最优选的，所述抗肿瘤活性的共价吴茱萸碱衍生物的结构选自以下结构的一种：
24、
25、
26、本专利技术的第二方面，提供一种所述抗肿瘤活性的共价吴茱萸碱衍生物在制备抗肿瘤的药物中的应用。
27、所述肿瘤选自肠癌、乳腺癌。
28、由于采用上述技术方案，本专利技术具有以下优点和有益效果：
29、本专利技术选用mtt法进行活性测试，以共价衍生物对应的母体吴茱萸碱衍生物作为对照药。药理实验表明本专利技术的化合物，对2种肿瘤细胞株hct-116(人肠癌细胞)、mcf-7(乳腺癌细胞)的体外抗肿瘤活性结果显示，对2种正常细胞huvec(人静脉上皮细胞)和l02(人正常肝细胞)的毒性显示，大部分化合物对两种肿瘤细胞株均表现出了中等以上的细胞抗增殖活性，与母体化合物比较，大部分共价衍生物的活性变化不明显，但毒性明显降低。
30、本专利技术的a类化合物，以吴茱萸碱衍生物(3-氟-10-羟基吴茱萸碱、10-氨基吴茱萸碱、10-羟基吴茱萸碱、3-氨基吴茱萸碱、3-氨基-10-羟基吴茱萸碱)为母体化合物，在取代位的氨基或羟基上连接共价基团-迈克尔受体结构，这类目标化合物对两种肿瘤细胞株(hct116、mcf-7)表现出较为优秀的抗增殖活性(0.057μm-17.5μm)，同时对hct116细胞株的抗肿瘤活性优于对mcf-7细胞株的抗肿瘤活性，具有一定选择性。这类目标化合物相对于母体化合物的活性来说，只有a2-1和a2-2对mcf-7的抗肿瘤活性、a3对hct116的抗肿瘤活性稍有提高，其余化合物整体活性保持或略有降低。然而该类化合物对正常细胞的毒性较低，除了a1-2对l02的毒性较大(ic50＝84μm)，其他化合物的毒性均有所降低，保持在微摩尔水平，其中a1-1对l02细胞的毒性降低最为明显，下降了近10倍(ic50＝14μm)。
31、本专利技术的b类目标化合物同样以吴茱萸碱衍生物(3-氟-10-羟基吴茱萸碱、10-氨基吴茱萸碱、10-羟基吴茱萸碱、3-氨基吴茱萸碱、3-氨基-10-羟基吴茱萸碱)为母体化合物，在取代位的氨基或羟基上连接共价基团-醛基。该类目标化合物同样对hct116细胞株表现出更好地抑制活性。相对于母体化合物，该类衍生物对hct116和mcf-7两种肿瘤细胞的抑制活性改善并不明显，其中，化合物b4对hct116的抑制活性有所提升(ic50值从770nm提高到87nm)，然而相应的细胞毒性也增加(huvec，ic50＝0.25μm)。细胞毒性方面，化合物b1-2的毒性降低最大，对l02细胞的毒性比母体化合物10-羟基吴茱萸碱降低了131倍。综合来看，母体化合物为3-氟-10-羟基吴茱萸碱的衍生物b1-1和母体化合物为10-羟基吴茱萸碱的衍生物b1-2在抗肿瘤活性和毒性方面综合表现较优。
32、本专利技术的c类目标化合物以3-氟-10-羟基吴茱萸碱为母体结构，分别与3-溴丙烯、3-溴丙炔、丙酸连接。此类将a类共价衍生物中的共价结构(迈克尔受体)去除，只保留烷基链。c1-1和c1-2对hct116和mcf-7两种肿瘤细胞株的活性较差，皆在微摩尔以上；与母体化合物及共价化合物a1-1相比活性大大减小，其中c1-2对mcf-7的活性高于100μm，表明共价的迈克尔受体对化合物的抗肿瘤活性有较大的影响，当共价结构破坏时，其抗肿瘤活性会明显降低。化合物c2对两种肿瘤细胞hct116和mcf-7抑制活性较强(ic50分别为75nm和53nm)，对正常细胞毒性也有所增加，具体原因仍有本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种抗肿瘤活性的共价吴茱萸碱衍生物，其特征在于，结构通式如下所示：
2.根据权利要求1所述的抗肿瘤活性的共价吴茱萸碱衍生物，其特征在于，所述抗肿瘤活性的共价吴茱萸碱衍生物中，
3.根据权利要求2所述的抗肿瘤活性的共价吴茱萸碱衍生物，其特征在于，所述抗肿瘤活性的共价吴茱萸碱衍生物的结构选自以下结构的一种：
4.一种权利要求1至3任一项所述的抗肿瘤活性的共价吴茱萸碱衍生物在制备抗肿瘤的药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的抗肿瘤活性的共价吴茱萸碱衍生物在制备抗肿瘤的药物中的应用，其特征在于，所述肿瘤选自肠癌、乳腺癌。
【技术特征摘要】
1.一种抗肿瘤活性的共价吴茱萸碱衍生物，其特征在于，结构通式如下所示：
2.根据权利要求1所述的抗肿瘤活性的共价吴茱萸碱衍生物，其特征在于，所述抗肿瘤活性的共价吴茱萸碱衍生物中，
3.根据权利要求2所述的抗肿瘤活性的共价吴茱萸碱衍生物，其特征在于，所述抗肿瘤活性...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈树强，盛春泉，董国强，吴哲，武善超，黄亚辉，王蔚，李育，
申请(专利权)人：中国人民解放军海军军医大学，
类型：发明
国别省市：
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