【技术实现步骤摘要】
本申请涉及化学药物制备，尤其是涉及一种布美他尼的制备方法。
技术介绍
1、布美他尼是一种强效利尿药，利尿效果为呋喃苯胺酸(速尿)的40-50倍，临床上主要用于各种心源性、肝性、肾性及营养性水肿；也用于需强迫利尿的药物中毒患者和水肿(包括静脉阻塞性水肿)及胸、腹、心包等体腔积液的患者。急、慢性肾功能衰竭患者需利尿、降压时，使用本品尤为适宜。目前布美他尼上市剂型主要有片剂、注射剂。在临床应用中具有广阔的市场前景。
2、现有技术中布美他尼的合成方法以4-氯-3-硝基-5-磺酰胺基苯甲酸为起始原料，经醚化、还原、酯化、还原胺化、酯基水解及精制得到布美他尼。该路线采用分步法制备，产生相应的中间体，还需对中间体进行纯化，导致制备方法繁琐，且制备的布美他尼收率和纯度较低。
3、因此，简化制备方法，提高布美他尼的收率和纯度对布美他尼的发展具有重要意义。
技术实现思路
1、为了提供一种制备方法简单同时提高所得布美他尼的收率和纯度，本申请提供一种布美他尼的制备方法。
2、本申请提供一种布美他尼的制备方法，采用如下的技术方案：
3、一种布美他尼的制备方法，包括以下步骤：
4、s1，配料：将3-硝基-4-苯氧基-5-磺酰氨基苯甲酸、溶剂、金属催化剂搅拌溶解形成混合液；s2，反应：将所述混合液降温至0-10℃，加入三卤化硼络合物、正丁基化合物；通入氢气，压力0-5mpa，维持0-10℃反应60min，升温至25-30℃反应5-6h；经tlc检测，原
5、s3，淬灭：反应结束，过滤，加水搅拌，减压蒸馏去除溶剂；
6、s4，成盐：蒸馏结束，加水、乙醇，并用碱液调节ph至11-12，升温溶清，溶清后加入活性炭，搅拌过滤，滤液用酸液调节ph至7-8，并降温0-10℃，析出固体，继续搅拌30min，过滤；滤饼加水和乙醇升温溶清，降温0-10℃，析出固体，继续搅拌，过滤得到布美他尼粗盐；
7、s5，酸化：将所述布美他尼粗盐加水和乙醇升温溶清，滴加酸液调节ph至1-2，滴毕，降温0-20℃，搅拌过滤，用水淋洗多次，得布美他尼湿品；
8、s6，干燥：将所述布美他尼湿品干燥，得到布美他尼。
9、通过采用上述技术方案，本申请采用一锅法，不经中间体的分离，直接获得结构复杂，具有较高收率和纯度的布美他尼，简化了制备过程，大大提高了生产效率；解决了现有技术中反应不充分，提纯困难的问题。
10、在一个具体的可实施方案中，所述s1中，所述溶剂为醇类溶剂，具体为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种；优选为甲醇。
11、通过采用上述技术方案，本申请所用溶剂安全，对环境污染较小。
12、在一个具体的可实施方案中，所述s1中，所述金属催化剂为镍催化剂、钯碳催化剂或铂族金属催化剂。
13、通过采用上述技术方案，加氢反应时，钯碳催化剂在与氢气结合后，将氢气活化，形成游离氢，再进行还原反应，具有加氢还原性高、选择性好、性能稳定，使用时投料比小，可反复使用，易于回收等优点；铂碳催化剂具有较高的催化活性，能够在相对较低的温度下催化反应发生，提高反应速率，故较适用于本申请的低温反应过程；雷尼镍催化剂与氢气发生加氢反应，具有高度的催化活性和选择性，可以吸附氢气分子，将其分解成氢原子，这些氢原子可以与不饱和化合物中的双键或三键结合，形成新的化学键，从而将不饱和化合物转化为饱和化合物。
14、在一个具体的可实施方案中，所述s2中，所述三卤化硼络合物为三氟化硼-四氢呋喃、三氯化硼-四氢呋喃和三溴化硼-四氢呋喃中的一种；优选为三氟化硼-四氢呋喃。
15、通过采用上述技术方案，三氟化硼与四氢呋喃形成稳定的络合物，利用三氟化硼-四氢呋喃来催化发生胺化反应，同时配合钯碳作为加氢催化剂，使得目标产物布美他尼的收率提高。
16、在一个具体的可实施方案中，所述s1与s2中，所述3-硝基-4-苯氧基-5-磺酰氨基苯甲酸、正丁基化合物和三卤化硼络合物的摩尔比为1：1.2-3.6：1.2-3.6；所述3-硝基-4-苯氧基-5-磺酰氨基苯甲酸和金属催化剂的质量比为1:0.01-1。
17、通过采用上述技术方案，优化反应原料和催化剂的之间的投料比，不仅可以使得反应进行的更彻底，提高所制布美他尼的收率；同时也可提高反应效率，缩短反应时间。
18、在一个具体的可实施方案中，所述s2中，所述正丁基化合物为正丁醛或正丁腈。
19、在一个具体的可实施方案中，所述s4中，所述碱液为氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或多种；优选为氢氧化钠。
20、在一个具体的可实施方案中，所述s4和s5中，所述酸液为浓盐酸、浓硫酸、浓硝酸、草酸、甲酸、乙酸中的一种或多种；优选为浓盐酸。
21、在一个具体的可实施方案中，所述s6中，所述干燥时的温度为50-60℃。
22、通过采用上述技术方案，采用适宜的温度对湿品进行干燥处理，不仅有利于布美他尼后续的储存和保护，而且不会破坏其自身的药效。
23、综上所述，本申请包括以下至少一种有益技术效果：
24、1.本申请采用一锅合成法，不需要反应制备相应的中间体，更不需要对中间体进行纯化，简化了操作过程，大大提高了生产效率；同时制备出的布美他尼具有较高的收率和纯度；
25、2.本申请的制备方法解决了现有技术中分步反应，造成反应不充分，提纯困难的问题；
26、3.本申请所用溶剂安全，对环境污染较小。
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1.一种布美他尼的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种布美他尼的制备方法，其特征在于：所述S1中，所述溶剂为醇类溶剂，具体为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的一种布美他尼的制备方法，其特征在于：所述S1中，所述金属催化剂为镍催化剂、钯碳催化剂或铂族金属催化剂。
4.根据权利要求1所述的一种布美他尼的制备方法，其特征在于：所述S2中，所述三卤化硼络合物为三氟化硼-四氢呋喃、三氯化硼-四氢呋喃和三溴化硼-四氢呋喃中的一种。
5.根据权利要求1所述的一种布美他尼的制备方法，其特征在于：所述S1与S2中，所述3-硝基-4-苯氧基-5-磺酰氨基苯甲酸、正丁基化合物和三卤化硼络合物的摩尔比为1：1.2-3.6：1.2-3.6；所述3-硝基-4-苯氧基-5-磺酰氨基苯甲酸和金属催化剂的质量比为1:0.01-1。
6.根据权利要求4所述的一种布美他尼的制备方法，其特征在于：所述S2中，所述正丁基化合物为正丁醛或正丁腈。
7.根据权利要求1所述的一种布美他尼的制备方法，其
8.根据权利要求1所述的一种布美他尼的制备方法，其特征在于：所述S4和S5中，所述酸液为浓盐酸、浓硫酸、浓硝酸、草酸、甲酸、乙酸中的一种或多种。
9.根据权利要求1所述的一种布美他尼的制备方法，其特征在于：所述S6中，所述干燥时的温度为50-60℃。
...【技术特征摘要】
1.一种布美他尼的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种布美他尼的制备方法，其特征在于：所述s1中，所述溶剂为醇类溶剂，具体为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的一种布美他尼的制备方法，其特征在于：所述s1中，所述金属催化剂为镍催化剂、钯碳催化剂或铂族金属催化剂。
4.根据权利要求1所述的一种布美他尼的制备方法，其特征在于：所述s2中，所述三卤化硼络合物为三氟化硼-四氢呋喃、三氯化硼-四氢呋喃和三溴化硼-四氢呋喃中的一种。
5.根据权利要求1所述的一种布美他尼的制备方法，其特征在于：所述s1与s2中，所述3-硝基-4-苯氧基-5-磺酰氨基苯甲酸、正丁基化合物和三卤化硼络合物...
【专利技术属性】
技术研发人员：郑明，刘俊银，
申请(专利权)人：苏州第四制药厂有限公司，
类型：发明
国别省市：
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