一种地夸磷索钠的合成方法技术

本发明专利技术属于有机化学合成技术领域，尤其涉及一种地夸磷索钠的合成方法。本发明专利技术所述地夸磷索钠的合成方法，基于四聚磷酸钠为原料，通过制备四聚磷酸咪唑为中间产物，进一步与尿苷进行缩合、碱化反应合成所需地夸磷索钠。本发明专利技术所述地夸磷索钠的合成方法，可直接合成高纯度的地夸磷索钠，并具有反应副产物少、产物纯度高的优势，且原料价格相对较便宜，生产成本可控，经济效益较高。经济效益较高。

【技术实现步骤摘要】
一种地夸磷索钠的合成方法


[0001]本专利技术属于有机化学合成
，尤其涉及一种地夸磷索钠的合成方法。

技术介绍

[0002]地夸磷索钠(Diquafosol Sodium)，化学名为名P1,P4‑
二(5
′‑
尿苷基)四磷酸酯四钠，分子量878.23，CAS号为211427
‑
08
‑
6。
[0003][0004]地夸磷索钠是一种二代尿苷核苷酸类似物，为P2Y2受体激动剂和黏蛋白分泌刺激物，可作用于结膜上皮细胞和杯状细胞膜。地夸磷索钠可通过促进水和黏蛋白分泌改善干眼病症状，使泪膜更接近正常状态。在一项双盲临床试验中，地夸磷索钠对角膜和结膜损伤的疗效分别与玻璃酸钠相似以及优于玻璃酸钠。在52周的开放标签临床试验中，地夸磷索钠是有效和安全的。尤其是地夸磷索钠用药的耐受性好，故可用于长期治疗干眼病症状。目前，市面上已经开发了3％的地夸磷索四钠盐滴眼液，用于治疗干眼病。另外，作为具有诱导排痰作用的去痰剂或者肺炎治疗药物，具有进一步开发的可能性。
[0005]目前，用于合成地夸磷索的合成方法较为单一，多以尿苷单磷酸(UMP)、尿苷二磷酸(UDP)或尿苷三磷酸(UTP)为反应起始原料，通过和其他活化的磷酸化合物缩合的方法合成地夸磷索钠。如中国专利CN101495497A公开了一种二(嘧啶核苷5
’‑
)多磷酸(包括地夸磷索)的制备方法，是在二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲酰胺、吡啶、二噁烷、二甲基亚砜的单独或混合溶剂中，使用缩合剂将嘧啶核苷5
‑
三磷酸转化成嘧啶核苷5
‑
环状三磷酸，并在选自镁、锰和铁的金属盐的存在下，使得到的嘧啶核苷5
‑
环状三磷酸与嘧啶核苷酸反应，并使用阳离子交换柱与阴离子交换柱交替洗脱的方法进行纯化。但是，传统地夸磷索的合成方法普遍存在反应副产物较多、纯化过程损失较多、且原料价格较贵等问题，影响生产成本较高。

技术实现思路

[0006]为此，本专利技术所要解决的技术问题在于提供一种地夸磷索钠的合成方法，所述合成方法具有反应效率高、产物纯度高的优势；
[0007]本专利技术所要解决的第二个技术问题在于提供一种纯度高的地夸磷索钠。
[0008]为解决上述技术问题，本专利技术所述的一种地夸磷索钠的合成方法，包括如下步骤：
[0009](1)合成四聚磷酸咪唑，备用；
[0010](2)合成地夸磷索钠：将所述四聚磷酸咪唑和尿苷进行缩合反应，收集反应产物后经碱化反应，即得。
[0011]具体的，所述步骤(1)中，所述合成四聚磷酸咪唑的步骤包括：
[0012](1a)以四聚磷酸钠为原料制备四聚磷酸的步骤、(1b)所述四聚磷酸与有机碱反应制备四聚磷酸铵盐的步骤、以及，(1c)所述四聚磷酸铵盐与CDI反应制备四聚磷酸咪唑的步骤。
[0013]具体的，所述步骤(1a)中，包括将所述四聚磷酸钠通过阳离子交换树脂制备所述四聚磷酸的步骤。
[0014]具体的，所述步骤(1a)具体包括：将所述四聚磷酸钠溶解于去离子水中，通过阳离子交换树脂处理后收集流出液，得到所需四聚磷酸。
[0015]具体的，所述步骤(1b)中，所述有机碱包括DIEA、三乙胺、N
‑
甲基吗啉、三正丙胺、三异丙胺、三正丁胺、四甲基乙二胺、N
‑
甲基哌啶、N,N
‑
二甲基环己胺或二甲基哌嗪中的至少一种。
[0016]具体的，所述步骤(1b)具体包括：将所述四聚磷酸与所述有机碱反应得到粗四聚磷酸铵盐，并控制温度≤70℃进行减压浓缩至无液体馏出后，加入DMF混合，并再次浓缩至无液体馏出，得到四聚磷酸铵盐，再次加入DMF溶解浓缩物，得到四聚磷酸铵盐的DMF溶液。
[0017]具体的，所述步骤(1c)具体包括：在所述四聚磷酸铵盐的DMF溶液中加入CDI作为活化剂进行反应，并加入过量的甲醇淬灭未反应完全的CDI，收集反应物经减压浓缩除去过量的甲醇后加入DMF，再次浓缩至无液体馏出，加入DMF混合，得到四聚磷酸咪唑的DMF溶液。
[0018]具体的，所述尿苷与所述四聚磷酸钠的摩尔比为2.0
‑
3.0：1。
[0019]具体的，所述步骤(2)中，所述缩合反应的温度为50
‑
60℃，反应时间10
‑
15h。
[0020]具体的，所述步骤(2)中，所述碱化反应步骤为加入有机碱进行碱化处理。
[0021]具体的，所述步骤(2)中，所述有机碱包括DIEA、三乙胺、N
‑
甲基吗啉、三正丙胺、三异丙胺、三正丁胺、四甲基乙二胺、N
‑
甲基哌啶、N,N
‑
二甲基环己胺或二甲基哌嗪中的至少一种。
[0022]具体的，所述步骤(2)具体包括：
[0023]将所述四聚磷酸咪唑的DMF溶液降温至0
‑
10℃，并加入尿苷进行缩合反应；
[0024]反应结束后将体系降温至10
‑
20℃，加入去离子水淬灭反应，并调节反应液的pH值9
‑
11；
[0025]收集反应产物进行过滤，收集滤液进行减压浓缩，得到地夸磷索钠的粗品母液。
[0026]具体的，所述步骤(2)中还包括将所述地夸磷索钠的粗品母液进行纯化的步骤。
[0027]具体的，所述纯化步骤包括将所述地夸磷索钠的粗品母液上样至阴离子交换树脂进行纯化的步骤，收集流出液进行减压浓缩至无液体馏出，加入去离子水重新溶解后冻干，即得。
[0028]本专利技术还公开了由所述方法合成的地夸磷索钠。
[0029]本专利技术还提供了另外一种地夸磷索钠的合成方法，包括如下步骤：
[0030](1)合成焦磷酸咪唑，备用；
[0031](2)合成地夸磷索钠：将所述焦磷酸咪唑和5
’‑
尿苷酸进行缩合反应，收集反应产物后经碱化反应，即得。
[0032]具体的，所述步骤(1)中，所述合成焦磷酸酸咪唑的步骤包括：
[0033](1a)以焦磷酸钠为原料制备焦磷酸的步骤、(1b)所述焦磷酸与有机碱反应制备焦磷酸铵盐的步骤、以及，(1c)所述焦磷酸铵盐与CDI反应制备焦磷酸咪唑的步骤。
[0034]具体的，所述步骤(1a)中，包括将所述焦磷酸钠通过阳离子交换树脂制备所述焦磷酸的步骤。
[0035]具体的，所述步骤(1b)中，所述有机碱包括DIEA、三乙胺、N
‑
甲基吗啉、三正丙胺、三异丙胺、三正丁胺、四甲基乙二胺、N
‑
甲基哌啶、N,N
‑
二甲基环己胺或二甲基哌嗪中的至少一种。
[0036]具体的，所述5
’‑
尿苷酸与所述焦磷酸钠的摩尔比为2.0
‑
3.0：1。
[0037]具体的，所述步骤(2)中，所述缩合反应的温度为20<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种地夸磷索钠的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)合成四聚磷酸咪唑，备用；(2)合成地夸磷索钠：将所述四聚磷酸咪唑和尿苷进行缩合反应，收集反应产物后经碱化反应，即得。2.根据权利要求1所述地夸磷索钠的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述合成四聚磷酸咪唑的步骤包括：(1a)以四聚磷酸钠为原料制备四聚磷酸的步骤、(1b)所述四聚磷酸与有机碱反应制备四聚磷酸铵盐的步骤、以及，(1c)所述四聚磷酸铵盐与CDI反应制备四聚磷酸咪唑的步骤。3.根据权利要求2所述地夸磷索钠的合成方法，其特征在于，所述步骤(1a)中，包括将所述四聚磷酸钠通过阳离子交换树脂制备所述四聚磷酸的步骤。4.根据权利要求3所述地夸磷索钠的合成方法，其特征在于，所述步骤(1a)具体包括：将所述四聚磷酸钠溶解于去离子水中，通过阳离子交换树脂处理后收集流出液，得到所需四聚磷酸。5.根据权利要求2
‑
4任一项所述地夸磷索钠的合成方法，其特征在于，所述步骤(1b)中，所述有机碱包括DIEA、三乙胺、N
‑
甲基吗啉、三正丙胺、三异丙胺、三正丁胺、四甲基乙二胺、N
‑
甲基哌啶、N,N
‑
二甲基环己胺或二甲基哌嗪中的至少一种。6.根据权利要求5所述地夸磷索钠的合成方法，其特征在于，所述步骤(1b)具体包括：将所述四聚磷酸与所述有机碱反应得到粗四聚磷酸铵盐，并控制温度≤70℃进行减压浓缩至无液体馏出后，加入DMF混合，并再次浓缩至无液体馏出，得到四聚磷酸铵盐，再次加入DMF溶解浓缩物，得到四聚磷酸铵盐的DMF溶液。7.根据权利要求2
‑
6任一项所述地夸磷索钠的合成方法，其特征在于，所述步骤(1c)具体包括：在所述四聚磷酸铵盐的DMF溶液中加入CDI作为活化剂进行反应，并加入过量的甲醇淬灭未反应完全的CDI，收集反应物经减压浓缩除去过量的甲醇后加入DMF，再次浓缩至无液体馏出，加入DMF混合，得到四聚磷酸咪唑的DMF溶液。8.根据权利要求2
‑
7任一项所述地夸磷索钠的合成方法，其特征在于，所述尿苷与所述四聚磷酸钠的摩尔比为2.0
‑
3.0：1。9.根据权利要求1
‑
8任一项所述地夸磷索钠的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述缩合反应的温度为50
‑
60℃，反应时间10
‑
15h。10.根据权利要求1
‑
9任一项所述地夸磷索钠的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述碱化反应步骤为加入有机碱进行碱化处理。11.根据权利要求10所述地夸磷索钠的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述有机碱包括DIEA、三乙胺、N
‑
甲基吗啉、三正丙胺、三异丙胺、三正丁胺、四甲基乙二胺、N
‑
甲基哌啶、N,N
‑
二甲基环己胺或二甲基哌嗪中的至少一种。12.根据权利要求1
‑
11任一项所述地夸磷索钠的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)具体包括：将所述四聚磷酸咪唑的DMF溶液降温至0
‑
10℃，并加入尿苷进行缩合反应；反应结束后将体系降温至10
‑
20℃，加...

【专利技术属性】
技术研发人员：许红磊，郑明，
申请(专利权)人：苏州第四制药厂有限公司，
类型：发明
国别省市：