【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药，具体涉及一种含硫的5-氨基水杨酸前药及其用途。
技术介绍
1、炎症性肠病(ibd)由溃疡性结肠炎(uc)和克罗恩病(cd)组成，全球约有600万至800万人受到影响。作为一种慢性、进行性和复发性的肠道疾病，ibd严重影响患者的生活质量和日常生活。目前可用的ibd治疗包括非靶向治疗(如5-氨基水杨酸、糖皮质激素和免疫调节剂)和靶向治疗(如靶向tnfα、il-12/il-23的单克隆抗体)。在临床治疗中，5-氨基水杨酸(5-asa，又称“美沙拉嗪”)及其前药衍生物是治疗轻度至中度溃疡性结肠炎的一线药物。5-asa的作用机制复杂，目前认为其主要作用于结肠粘膜，抑制花生四烯酸代谢途径中环氧合酶和脂氧合酶的活性，使炎症介质前列腺素及白三烯水平降低；此外还可抑制各种炎性细胞的活化，减轻肠壁炎症，保护肠道粘膜。5-asa口服后大部分从近端小肠吸收，特异性递送至结肠的药量较低，导致重复且高剂量的给药才能缓解症状。此外，长期高剂量高频次使用易诱发耐药。
2、为了解决上述问题，偶氮还原酶反应性前药柳氮磺胺吡啶、奥沙拉嗪和巴沙拉嗪应运而生。该类前药依赖于结肠微生物菌群特异性分泌的偶氮还原酶释放5-asa。其中柳氮磺胺吡啶在酶作用下，约80％在结肠释放为5-asa和磺胺吡啶，其起效成分为5-asa，而磺胺吡啶则容易引起不良反应。奥沙拉嗪可释放两分子5-asa，其用药剂量为柳氮磺胺吡啶的一半，但其会导致肠液分泌增多，甚至腹泻等副作用。值得注意的是，虽然增加了结肠靶向性，但上述药物的抗炎作用仍然主要依赖5-asa的释放。
3、因此，需要进一步开发同时具备结肠靶向，且抗炎活性增加、安全性理想的新型5-氨基水杨酸前药。
技术实现思路
1、专利技术目的：本专利技术目的在于提供一种新型含硫5-氨基水杨酸前药，该类衍生物对炎症相关疾病具有良好的干预效果，可用于制备预防和/或治疗炎症性肠病的药物。
2、本专利技术设计并合成了一系列新型含硫的5-氨基水杨酸前药。本专利技术意外地发现：所记载的前药不但较5-asa与柳氮磺胺吡啶有更理想的抗炎活性，还可以通过抑制髓过氧化物酶(mpo)，抑制次氯酸及相关炎性介质的生成，具有新颖且显著的抗炎效果。
3、技术方案：本专利技术的目的通过下述技术方案实现：
4、本专利技术提供了一种通式i的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物、代谢前体、前药或溶剂化物：
5、
6、其中，
7、r1选自氢、具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基、具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；
8、r2选自氢、具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基、具有3-6个碳原子的环状饱和烃基、或连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；
9、r3选自具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基、或芳基；所述芳基选自苯基、或萘基，其各自任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立地选自氢、烷基、氰基、卤素、硝基、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基或烷氧基烷基；
10、r4选自氢、cooh或coor5；
11、r5选自具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基或苄基；
12、n＝1、2或3。
13、在某些优选的实施方式中，
14、r1选自氢或具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；
15、r2选自氢或具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；
16、r3选自具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基，或苯基；所述苯基任选地被1、2或3个取代基取代，各取代基独立地选自氢、烷基、氰基、卤素、硝基、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基或烷氧基烷基；
17、r4选自氢、cooh或coor5；
18、r5选自具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基或苄基；
19、n＝1、2或3。
20、在某些更优选的实施方式中，
21、r1选自氢或甲基；
22、r2选自氢或甲基；
23、r3选自甲基、乙基、异丙基或苯基；
24、r4选自氢、cooh或coor5；
25、r5选自甲基、乙基或异丙基；
26、n选自2或3。
27、在一些优选的实施方式中，所述药学上可接受的盐包括但不限于通式i化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸；还包括通式i化合物与无机碱形成的酸式盐。
28、在一些更优选的实施方式中，所述药学上可接受的盐包括但不限于碱性金属阳离子盐、碱土金属阳离子盐和铵阳离子盐。
29、本专利技术通式i的化合物优选以下化合物，见表1：
30、表1优选化合物
31、
32、本专利技术涉及的上述通式i化合物还可以以其盐或溶剂化物的形式存在，它们在体内转化为通式i化合物。例如，在本专利技术的范围内，按照本领域已知的工艺，将本专利技术化合物转化为药学上可接受的盐的形式，并且以盐形式使用它们。
33、本专利技术通式i化合物的所有的互变异构形式均包括在本专利技术的范围之内。本专利技术的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子，所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本专利技术的范围之内。
34、本专利技术还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括通式i的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物、代谢前体、前药或溶剂化物以及药学上可接受的载体或赋形剂。
35、本专利技术的药物组合物可以局部或全身给药，例如，用于肠内给药，比如直肠或口服用药，或用于肠胃外给药至哺乳动物(尤其指人)。本专利技术的药物组合物也可在肠胃外给药，例如，通过吸入式、注射或输液、如通过静脉内、动脉内、骨内、肌内、大脑内、脑室外、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内、颅内、肿瘤内、皮内和皮下注射或输入。
36、本专利技术所述化合物、药物组合物或药物的有效量取决于哺乳动物的种类、体重、年龄、个体状况、个体药代动力学参数、待治疗的疾病和给药方式。
37、本专利技术所述化合物、药物组合物或药物的有效量可通过常规实验容易的测定，最有效和方便的给药途径以及最适当的制剂也可通过常规实验测定。
38、为了使片剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知并广泛使用的赋形剂。例如，载体，如乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素和硅酸等；粘合剂，如水、乙醇、丙醇、普通糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液，羧甲基纤维素、紫胶、甲基纤维素和磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，如干淀粉、本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种通式I的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物、代谢前体、前药或溶剂化物：
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于选自：
5.一种药物组合物，其特征在于：包括权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物、代谢前体、前药或溶剂化物以及药学上可接受的载体或赋形剂。
6.根据权利要求1-4任一项所述的化合物在制备预防和/或治疗炎症性肠病的药物中的用途。
7.根据权利要求1-4任一项所述的化合物在制备预防和/或治疗与氧化应激异常相关疾病药物中的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于，所述与氧化应激异常相关疾病包括自身免疫疾病、炎性疾病、变态反应性疾病、代谢疾病、基于感染的疾病、纤维变性疾病、心血管疾病、呼吸系统疾病、肾疾病、皮肤病学疾病、肝脏疾病、胃肠疾病、口腔疾病或造血疾病中的一种或多种。
...【技术特征摘要】
1.一种通式i的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物、代谢前体、前药或溶剂化物：
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于选自：
5.一种药物组合物，其特征在于：包括权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物、代谢前体、前药或溶剂化物以及药学上可接...
【专利技术属性】
技术研发人员：甄乐，张雨，曹高尧，周志豪，王广基，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：
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