【技术实现步骤摘要】
：本专利技术属于环形肽合成，更具体地涉及一种环六肽-9的液相合成工艺。
技术介绍
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技术介绍
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1、环肽类化合物作为一种海洋药物越来越受到科学家们的关注，是因为环肽可以利用不同氨基酸的连接形成新的独特结构并具有优良的生物活性，为新型药物的开发与研究提供重要的指导作用(y.lee et al.peptides 95(2017)94–105；tapeinou aetal.biopolymers,2015,104(5):453-461)。虽然在自然界中分离得到的环肽结构很多，但其产量远远不能满足实际应用，所以人工合成环肽是现在最热的课题之一。
2、环化肽可以与具有比线性类似物更高的亲和力的靶标结合，环肽通常优于线性肽成员。环化时较高的亲和力可以用熵效应来解释。由于环肽的柔韧性低于溶液中的线性前体，因此靶标结合时的熵损失较低。环肽的显著特性之一是与线性肽相比，它们对酶降解的保护增强。此外，通过其末端氨基酸环化的肽受到保护，免受从末端分解肽的外切肽酶的影响。为了穿过膜的非极性区域，肽的极性基团(例如肽键的氢(h)键供体)需要脱溶剂，这构成了能量屏障。有趣的是，大自然也适应了这一点，因为环化可以促进肽内分子内h键的形成，减少溶剂化，同时掩埋一些极性表面，从而增加膜渗透性的可能性。在线性肽中，分子内h键也是可能的，但在熵上不太受欢迎。
3、上海上美化妆品股份有限公司的黄虎博士首次提出了环肽在美容肽领域的应用，专利号cn116284256a、申请号202210087176.x披露了环肽在美容肽领域的应用前景
4、(cyclo(gly-pro-gln-gly-pro-gln))在皮肤抗皱和紧致方面都具有比线性六肽-9更加杰出的功效，比如环六肽-9能显著促进collagenⅲ和integrinβ4的表达，而线性六肽-9对collagenⅲ和integrinβ4却没有促进作用；同时环六肽-9具有更低的细胞毒性，更好的皮肤渗透性，在护肤方面也具有很好的功效，在化妆品领域具有巨大的应用前景，所以开发一个可以大量公斤级生产高质量环六肽-9的工艺非常迫切。
5、现有合成环六肽-9的技术路线(公布号：cn116162135b、公布号：cn116284256a、公布号：cn114790228b)基本上都采用固相合成法合成中间体h-gl y-pro-gln(trt)-gly-pro-gln(trt)-oh，然后再环合形成cyclo(gly-pro-gln(trt)-gl y-pro-gln(trt))，再脱trt保护基得到环六肽-9。上述专利路线因涉及固相合成，原料成本高，后处理过程比较繁琐，合成周期长，废液量大。
技术实现思路
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技术实现思路
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1、为解决上述问题，克服现有技术的不足，本专利技术提供了一种环六肽-9的液相合成工艺，能够有效的解决现有合成环六肽-9的技术路线因涉及固相合成，原料成本高，后处理过程比较繁琐，合成周期长，废液量大的问题。
2、本专利技术解决上述技术问题的具体技术方案为：环六肽-9的液相合成工艺，其特征在于所述环六肽-9的合成工艺包括：
3、步骤1：中间体cyclo(gly-pro-gln(trt)-gly-pro-gln(trt))的合成；
4、
5、向反应器中，加入成环反应溶剂和h-gly-pro-gln(trt)-gly-pro-gln(trt)-oh，再加入缩合剂，滴加碱，在20-25度反应，待反应完后，外温50-55度浓缩反应液得到固体，将固体用乙醇溶解，控制内温0-5度，滴加醋酸丁酯，抽滤，滤饼干燥，得到中间体cyclo(gly-pro-gln(trt)-gly-pro-gln(trt))；
6、其中，h-gly-pro-gln(trt)-gly-pro-gln(trt)-oh：缩合剂：碱之间的摩尔比例为1：(0.8-1.2)：3；
7、步骤2：环六肽-9即cyclo(gly-pro-gln-gly-pro-gln)的合成；
8、
9、向反应器中，加入反应溶剂、碳正离子捕获剂和中间体
10、cyclo(gly-pro-gln(trt)-gly-pro-gln(trt))，在5-10度，滴入tfa，待反应完后，将反应液滴到乙酸乙酯中，过滤，滤饼干燥后得到环六肽-9。
11、进一步地，所述环六肽-9的化学式为cyclo(gly-pro-gln-gly-pro-gln)，结构式为：
12、
13、进一步地，所述碳正离子捕获剂为tips。
14、进一步地，所述成环反应溶剂为dcm或thf，反应溶剂为dcm或thf。
15、进一步地，所述步骤1中：所述成环反应溶剂和
16、h-gly-pro-gln(trt)-gly-pro-gln(trt)-oh的重量比例为(650-750):1；
17、所述步骤2中反应溶剂和cyclo(gly-pro-gln(trt)-gly-pro-gln(trt))的重量比为(1-2):1。
18、进一步地，所述步骤2中，tfa和反应溶剂的重量比为1:(1-1.2)；乙酸乙酯的量和反应溶剂的比例为(5-6):1。所述碳正离子捕获剂与中间体cyclo(gly-pro-gln(trt)-gly-pro-gln(trt))的重量比为(20-35):100。
19、其中，还包括原料h-gly-pro-gln(trt)-gly-pro-gln(trt)-oh的合成方法：
20、(1)cbz-gly-pro-gln(trt)-ome的合成；
21、(2)cbz-gly-pro-gln(trt)-oh的合成；
22、(3)h-gly-pro-gln(trt)-ome的合成；
23、(4)cbz-gly-pro-gln(trt)-gly-pro-gln(trt)-ome的合成；
24、(5)cbz-gly-pro-gln(trt)-gly-pro-gln(trt)-oh的合成；
25、(6)h-gly-pro-gln(trt)-gly-pro-gln(trt)-oh的合成。
26、具体地，所述h-gly-pro-gln(trt)-gly-pro-gln(trt)-oh的合成方法包括：
27、(1)cbz-gly-pro-gln(trt)-ome的合成；
28、向反应器中，加入第一溶剂，然后依次加入cbz-gly-pro-oh，h-gln(trt)-ome·hcl，温度保持0-5度，加入缩合剂，滴加碱，待反应完后，将反应液滴到水中，析出固体，抽滤，滤饼干燥；
29、所述第一溶剂和cbz-gly-pro-oh的质量比例为(3-4):1；
30、cbz-gly-pro-oh：本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种环六肽-9的液相合成工艺，其特征在于所述环六肽-9的合成工艺包括：
2.根据权利要求1所述的环六肽-9的合成工艺，其特征在于所述环六肽-9的化学式为Cyclo(Gly-Pro-Gln-Gly-Pro-Gln)，结构是为：
3.根据权利要求1所述的环六肽-9的合成工艺，其特征在于所述碳正离子捕获剂为TIPS。
4.根据权利要求1所述的环六肽-9的合成工艺，其特征在于所述成环反应溶剂为DCM或THF，所述反应溶剂为DCM或THF。
5.根据权利要求1所述的环六肽-9的合成工艺，其特征在于所述步骤1中：所述成环反应溶剂和H-Gly-Pro-Gln(Trt)-Gly-Pro-Gln(Trt)-OH的重量比例为(650-750):1，H-Gly-Pro-Gln(Trt)-Gly-Pro-Gln(Trt)-OH：缩合剂：碱之间的摩尔比例为1：(0.8-1.2)：3；
6.根据权利要求5所述的环六肽-9的合成工艺，其特征在于所述步骤2中，TFA和反应溶剂的重量比为1:(1-1.2)；乙酸乙酯和反应溶剂的重量比为(5-6):1，
7.根据权利要求1-6任意一项所述的环六肽-9的液相合成工艺，其特征在于所述H-Gly-Pro-Gln(Trt)-Gly-Pro-Gln(Trt)-OH的液相合成方法包括：
8.根据权利要求7所述的环六肽-9的合成工艺，其特征在于所述H-Gly-Pro-Gln(Trt)-Gly-Pro-Gln(Trt)-OH的合成方法包括：
9.根据权利要求1所述的环六肽-9的合成工艺，其特征在于所述第一溶剂为DMF或THF或乙腈，所述第二溶剂为乙醇水溶液、甲醇水溶液、THF水溶液；
10.根据权利要求1-6任意一项所述的环六肽-9的合成工艺，其特征在于所述缩合剂为HBTU或HATU或T3P；所述碱为NMM或DIPEA。
...【技术特征摘要】
1.一种环六肽-9的液相合成工艺，其特征在于所述环六肽-9的合成工艺包括：
2.根据权利要求1所述的环六肽-9的合成工艺，其特征在于所述环六肽-9的化学式为cyclo(gly-pro-gln-gly-pro-gln)，结构是为：
3.根据权利要求1所述的环六肽-9的合成工艺，其特征在于所述碳正离子捕获剂为tips。
4.根据权利要求1所述的环六肽-9的合成工艺，其特征在于所述成环反应溶剂为dcm或thf，所述反应溶剂为dcm或thf。
5.根据权利要求1所述的环六肽-9的合成工艺，其特征在于所述步骤1中：所述成环反应溶剂和h-gly-pro-gln(trt)-gly-pro-gln(trt)-oh的重量比例为(650-750):1，h-gly-pro-gln(trt)-gly-pro-gln(trt)-oh：缩合剂：碱之间的摩尔比例为1：(0.8-1.2)：3；
6.根据...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘聪，张强，于更立，林志乐，黄虎，陶侃，
申请(专利权)人：山东济肽生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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