【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物制剂，尤其涉及尼可地尔缓释制剂及其制备方法。
技术介绍
1、尼可地尔是一种硝酸酯类的化合物，是烟酰胺的硝酸盐衍生物，主要是扩张血管的作用。其化学名称为：n-(2-羟基乙基)烟酰胺硝酸酯，分子式为c8h9n3o4，cas号65141-46-0，结构式如下：
2、
3、尼可地尔的外观性状为白色结晶，具有特殊气味。在生物药剂学分类系统中属于bcsⅲ：高溶解性、低渗透性。尼可地尔易溶于甲醇、乙醇、乙酸，在无水乙酸中溶解，水中略溶，乙醚中微溶，在37℃水中的平衡溶解度为13.5mg/ml。尼可地尔的熔点为92℃(分解)，pka＝3.24±0.01。据相关文献报道，尼可地尔的物理稳定性不佳，对温度和湿度敏感，在高温高湿条件下易发生降解。
4、尼可地尔主要用于治疗心绞痛与冠心病，不仅具有硝酸酯类药物的特性，又是钾离子通道开放剂，是目前上市的心血管系统药品中唯一具有双重作用机制的药物，也是首个用于临床的atp敏感的钾离子通道开放剂。尼可地尔能够扩张冠状动脉血管，增加冠状动脉血管的血流量，松弛血管平滑肌；尼可地尔还能够促进细胞内钾离子外流，抑制钙离子内流，增加细胞膜对钾离子的通透性，从而使血管平滑肌松弛和血管舒张。
5、目前上市的尼可地尔制剂主要有注射剂、片剂以及冻干粉针。1995年，尼可地尔片在中国上市，由于药物的半衰期极短(约为1h)，需一日口服三次，使得患者用药的依从性差。在服用该药物时，由于受到个体差异、睡眠时间等因素的影响，血药浓度难以达到稳态。当血药浓度过高时，容易产生
6、与尼可地尔相关的缓释制剂专利有cn1994283a，专利中专利技术人使用含水量较高的亲水凝胶骨架材料制备缓释片以达到缓释效果。其实施例中使用了羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素以及卡波姆等材料，然而仅能缓释12h，并不能够达到24h的缓释效果。除此之外，专利技术人采用的制备工艺为干法制粒与湿法制粒，本专利技术拟采用粉末直压工艺制备尼可地尔缓释制剂，工序步骤简单，更易于工业化放大。经实施例对比研究发现，本专利技术的缓释制剂相比于专利cn1994283a中所制备的尼可地尔缓释制剂具有更好的药物稳定性。
技术实现思路
1、有鉴于此，本专利技术的目的是提供尼可地尔缓释制剂及其制备方法，其缓释效果可以达到24h，并且具有良好的稳定性，可以降低血药浓度的峰谷现象，提高药物疗效，并减轻不良反应。
2、为达到以上技术目的，本专利技术采用的技术方案如下：
3、第一方面，本专利技术提供一种尼可地尔缓释制剂，其制备原料包括：尼可地尔或其盐类衍生物、缓释剂和其他药学上可接受的赋形剂；其特征在于，所述缓释剂选自山嵛酸甘油酯、硬脂醇、氢化蓖麻油、乙基纤维素中的至少一种；所述其他药学上可接受的赋形剂至少包括稀释剂，所述稀释剂选自小粒径糖醇、微晶纤维素以及有机酸中的至少一种；并且按照尼可地尔缓释制剂质量100％计，其中尼可地尔的含量为1～10％，缓释剂含量为40～80％，余量为赋形剂。
4、优选地，所述缓释剂的用量为45～80％，进一步优选为45～70％；优选地，所述缓释剂选自山嵛酸甘油酯、硬脂醇、氢化蓖麻油、乙基纤维素中的至少两种；进一步优选地，所述缓释剂为山嵛酸甘油酯与硬脂醇、氢化蓖麻油、乙基纤维素中的至少一种复配；和/或，山嵛酸甘油酯在尼可地尔缓释制剂中的含量为25～35％。
5、优选地，所述稀释剂中，所述小粒径糖醇为微粉化的甘露醇，其粒径＜100μm，优选＜25μm，进一步优选＜10μm；所述有机酸为小分子有机酸，优选为富马酸、硬脂酸、棕榈酸中的至少一种；所述稀释剂在尼可地尔缓释制剂中所占的重量比为10～50％，优选为15～30％。
6、优选地，所述其他药学上可接受的赋形剂还包括润滑剂，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠的至少一种；所述润滑剂在尼可地尔缓释制剂中所占的重量比为0～2％。
7、优选地，所述其他药学上可接受的赋形剂还包括助流剂，所述助流剂选自胶态二氧化硅、滑石粉中的至少一种；所述助流剂在尼可地尔缓释制剂中所占的重量比为0～2％。
8、优选地，所述制备原料按照重量百分比的组成包括：尼可地尔1～5％、山嵛酸甘油酯25～35％、硬脂醇5～10％、乙基纤维素15～25％、氢化蓖麻油0～10％、稀释剂35～50％、润滑剂1～2％、助流剂1～2％。
9、优选地，所述缓释制剂为片剂，片重为400mg至700mg，优选为600mg至700mg，最优选为700mg。
10、第二方面，本专利技术提供尼可地尔缓释片剂的制备方法，采用粉末直压工艺进行制备尼可地尔缓释制剂。
11、优选地，所述制备方法包括：
12、(1)将尼可地尔或其盐类衍生物过80目筛，其余固体辅料粉碎后过60目筛，分别收集物料；
13、(2)将尼可地尔或其盐类衍生物粉与缓释剂和其他药学上可接受的赋形剂共混并过40目筛网，收集物料压片即获得尼可地尔缓释片。
14、和现有技术相比，本专利技术具有以下技术效果：
15、(1)本专利技术将尼可地尔或其盐类衍生物与山嵛酸甘油酯、硬脂醇、氢化蓖麻油、乙基纤维素中的至少一种组成的缓释材料以及稀释剂等赋形剂制备出缓释24h的缓释制剂，适用于每日口服一次，可降低血药浓度的峰谷现象，维持血药浓度的稳态，提高药物疗效，减轻不良反应，增加用药安全性，并提高患者用药的依从性。
16、(2)本专利技术采用干法制备工艺获得尼可地尔缓释制剂，工序简单，并且具有良好的稳定性。另外通过稳定性试验研究对比发现，相比专利cn1994283a中的尼可地尔缓释制剂以及现有市售制剂喜格迈，本专利技术的尼可地尔及其盐类衍生物的缓释制剂具有更好的稳定性。
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1.尼可地尔缓释制剂，其特征在于，其制备原料包括：尼可地尔或其盐类衍生物、缓释剂和其他药学上可接受的赋形剂；其特征在于，所述缓释剂选自山嵛酸甘油酯、硬脂醇、氢化蓖麻油、乙基纤维素中的至少一种；所述其他药学上可接受的赋形剂至少包括稀释剂，所述稀释剂选自小粒径糖醇、微晶纤维素以及有机酸中的至少一种；并且按照尼可地尔缓释制剂质量100％计，其中尼可地尔的含量为1～10％，缓释剂含量为40～80％，余量为赋形剂。
2.根据权利要求1所述的尼可地尔缓释制剂，其特征在于，所述缓释剂的用量为45～80％，进一步优选为45～70％；优选地，所述缓释剂选自山嵛酸甘油酯、硬脂醇、氢化蓖麻油、乙基纤维素中的至少两种；进一步优选地，所述缓释剂为山嵛酸甘油酯与硬脂醇、氢化蓖麻油、乙基纤维素中的至少一种复配；和/或，山嵛酸甘油酯在尼可地尔缓释制剂中的含量为25～35％。
3.根据权利要求1所述的尼可地尔缓释制剂，其特征在于，所述稀释剂中，所述小粒径糖醇为微粉化的甘露醇，其粒径＜100μm，优选＜25μm，进一步优选＜10μm；所述有机酸为小分子有机酸，优选为富马酸、硬脂酸、棕榈酸中的
4.根据权利要求1所述的尼可地尔缓释制剂，其特征在于，所述其他药学上可接受的赋形剂还包括润滑剂，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠的至少一种；所述润滑剂在尼可地尔缓释制剂中所占的重量比为0～2％。
5.根据权利要求1所述的尼可地尔缓释制剂，其特征在于，所述其他药学上可接受的赋形剂还包括助流剂，所述助流剂选自胶态二氧化硅、滑石粉中的至少一种；所述助流剂在尼可地尔缓释制剂中所占的重量比为0～2％。
6.根据权利要求1所述的尼可地尔缓释制剂，其特征在于，所述制备原料按照重量百分比的组成包括：尼可地尔1～5％、山嵛酸甘油酯25～35％、硬脂醇5～10％、乙基纤维素15～25％、氢化蓖麻油0～10％、稀释剂35～50％、润滑剂1～2％、助流剂1～2％。
7.根据权利要求1～6任一项所述的尼可地尔缓释制剂，其特征在于，所述缓释制剂为片剂，片重为400mg至700mg，优选为600mg至700mg，最优选为700mg。
8.权利要求7所述的尼可地尔缓释制剂的制备方法，其特征在于，采用粉末直压工艺进行制备尼可地尔缓释制剂。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，包括：
...【技术特征摘要】
1.尼可地尔缓释制剂，其特征在于，其制备原料包括：尼可地尔或其盐类衍生物、缓释剂和其他药学上可接受的赋形剂；其特征在于，所述缓释剂选自山嵛酸甘油酯、硬脂醇、氢化蓖麻油、乙基纤维素中的至少一种；所述其他药学上可接受的赋形剂至少包括稀释剂，所述稀释剂选自小粒径糖醇、微晶纤维素以及有机酸中的至少一种；并且按照尼可地尔缓释制剂质量100％计，其中尼可地尔的含量为1～10％，缓释剂含量为40～80％，余量为赋形剂。
2.根据权利要求1所述的尼可地尔缓释制剂，其特征在于，所述缓释剂的用量为45～80％，进一步优选为45～70％；优选地，所述缓释剂选自山嵛酸甘油酯、硬脂醇、氢化蓖麻油、乙基纤维素中的至少两种；进一步优选地，所述缓释剂为山嵛酸甘油酯与硬脂醇、氢化蓖麻油、乙基纤维素中的至少一种复配；和/或，山嵛酸甘油酯在尼可地尔缓释制剂中的含量为25～35％。
3.根据权利要求1所述的尼可地尔缓释制剂，其特征在于，所述稀释剂中，所述小粒径糖醇为微粉化的甘露醇，其粒径＜100μm，优选＜25μm，进一步优选＜10μm；所述有机酸为小分子有机酸，优选为富马酸、硬脂酸、棕榈酸中的至少一种；所述稀释剂在尼可地尔缓释制剂中所占的重量比为10～50％，优选...
【专利技术属性】
技术研发人员：杨子毅，林霞，郑俊杰，朱霖，张亚男，吴雪青，张冉，倪逸珂，石欢欢，李春雪，赵俊杰，
申请(专利权)人：江苏诺和必拓新药研发有限公司，
类型：发明
国别省市：
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