包含头孢克肟脂质体的分散片及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种头孢克肟脂质体、其制备方法以及含有它的分散片，所述的分散片是由头孢克肟脂质体和药学上可接受的载体组成，其中所述的头孢克肟脂质体按重量份数计由头孢克肟１份、氢化大豆卵磷脂１．２５～５份、氢化蛋黄卵磷脂１．２５～５份、胆固醇１．２５～１０份和聚山梨酯８００．２～３．５份组成。该分散片不仅符合中国药典要求，而且具有比普通头孢克肟药物组合物在常温下贮存更稳定、药效发挥更快、生物利用度显著性提高的优点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种头孢克肟脂质体、其制备方法及含有它的分散片，所述的头孢克 肟分散片具有比普通头孢克肟药物组合物在常温下贮存更稳定、药效发挥更快、生物利用 度显著性提高的优点，属于医药

技术介绍
急性盆腔炎是指女性盆腔生殖器官及其周围的结缔组织、盆腔腹膜急性发生的炎 症，包括子宫炎、输卵管卵巢炎、盆腔结缔组织炎及盆腔腹膜炎，可一处或几处同时发病，是 妇女常见病之一。急性盆腔炎发展可引起弥漫性腹膜炎、败血症、感染性休克，严重者可危 及生命。发病时下腹痛伴发热，若病情严重可有寒战、高热、头痛、食欲不振。月经期发病可 出现经量增多、经期延长，非月经期发病可有白带增多。若有腹膜炎，则出现消化系统症状 如恶心、呕吐、腹胀、腹泻等。患者呈急性病容，体温升高，心率加快，腹胀，下腹部有压痛、反 跳痛及肌紧张，肠鸣音减弱或消失。急性盆腔炎常见的致病病原微生物主要为链球菌、大肠 杆菌、葡萄球菌、类白喉杆菌、变形杆菌、厌氧菌、淋病奈氏菌以及梅毒螺旋体等。目前的抗 菌药只对其中几种致病病有效，比如链球菌、大肠杆菌、葡萄球菌、类白喉杆菌、变形杆菌或 厌氧菌，常用注射用青霉素钠80 120万单位静脉滴注，每日3次；或者使用注射用头孢唑 肟钠，每日0. 5 2g，严重者4g，分2 4次静脉滴注，患者使用非常麻烦，医疗费用也较高； 而头孢克肟口服固体制剂，不仅对链球菌、大肠杆菌、葡萄球菌、类白喉杆菌、变形杆菌或厌 氧菌有效，而且对淋病奈氏菌和梅毒螺旋体也有很好的治疗作用(非专利文献1、2)，口服 给药，患者依从性高，同时又减轻患者经济负担，具有一定的临床应用推广价值。头孢克肟为第三代口服头孢菌素，抗菌谱广。对部分革兰氏阳性菌和革兰氏阴性 菌均具有抗菌活性，特别是对革兰氏阳性菌中的链球菌属(肠球菌除外)、肺炎球菌、革兰 氏阴性菌中的淋球菌、布兰汉氏菌属、大肠杆菌、克雷伯氏菌属、沙雷氏杆菌属、变形杆菌 属、流感杆菌等有较强的抗菌作用，其作用机制为阻止细菌细胞壁的合成。其作用点因细菌 的种类而异，与青霉素结合蛋白(PBP)中PBPl(la，lb，lc)以及PBP3有较高亲合性。本品 对各种细菌所产生的内酰胺酶具有较强的稳定性。目前临床上用于治疗支气管炎、支 气管扩张症(感染时)、慢性呼吸系统感染疾病的继发感染、肺炎、肾盂肾炎、膀胱炎、淋球 菌性尿道炎、胆囊炎、胆管炎、猩红热、中耳炎、副鼻窦炎、前列腺炎等病症。头孢克月亏(专利文献1、2)的化学名称为(6R，7R)-7--3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环 -辛-2-烯-2-羧酸三水化合物，英文名称为=Cefixime,结构式如下头孢克肟口服给药后，其绝对生物利用度为40% 50%，不受饮食影响。单剂口 服本品后的达峰时间为2 5小时，24小时内吸收药物的50%以原形从尿中排出，血清蛋 白结合率为65%，连续服药14天，未发现头孢克肟在体内有蓄积作用。血浆消除半衰期为 3 4小时，但在一些志愿者中可达9小时，与剂型无关。本品渗透性好，广泛分布于全身组 织，在痰液、扁桃体、粘膜、组织、中耳分泌物、胆汁及胆囊等组织浓度较高(参照非专利文 献 3、4、5)ο目前头孢克肟主要是以口服的形式给药，上市剂型有片剂、胶囊剂、分散片、颗粒 剂、干混悬剂和咀嚼片，所述剂型均是采用单纯的未加任何修饰的头孢克肟原料药制得，所 得制剂的溶解性、稳定性和生物利用度均较差，不能有效发挥头孢克肟的药理学活性。因 此，需要迫切解决头孢克肟的上述这些问题，提高生物利用度和稳定性。自20世纪60年代末Rahman等人首先将脂质体作为药物载体应用以来，随着科学 技术的不断进展，脂质体制备工艺逐步完善，脂质体作用机制进一步阐明，脂质体成为当前 研究的热门
已经证明，脂质体适合体内降解、无毒性和无免疫原性，更为重要的 是脂质体作为药物载体可以提高药物治疗指数和生物利用度、降低药物毒性和减少药物副 作用，由此减少了药物剂量。申请人由此设想用脂质体包裹头孢克肟以获得期望的药理学 活性。磷脂是构成脂质体双分子膜的主要成分，磷脂中的亲水和疏水两种基团定向排列 成疏水层向内，亲水层向外的双分子层。疏水性小分子化合物可以嵌入或者包裹在磷脂双 分子层中心疏水层中。将头孢克肟包裹在磷脂中形成脂质体，可以提高头孢克肟的药物治 疗指数和生物利用度、降低药物毒性和减少药物副作用。在本专利技术人通过创造性的研究，发现选用一定含量和成分的赋形剂制成的头孢克 肟脂质体，其包封率远远优于现有技术的产品，而且制成药学上可接受的剂型之后，促进药 物在胃中吸收，延长药物在血液的循环时间，因而生物利用度也显著性提高。中国专利CN101391098A公开了一种蜂毒素脂质体制剂，其特征是由蜂毒素1份、 磷脂5 40份、胆固醇1. 3 10份、泊洛沙姆10 140份组成。中国专利CN101711741A公开了一种头孢克肟亚微乳固体制剂及其新应用，其特 征在于由头孢克肟亚微乳颗粒和其他辅料组成，其中头孢克肟亚微乳颗粒按重量份数计由 头孢克肟1份、乳化剂2. 5 10份和助乳化剂0. 8 5份组成。中国专利CN101606913A和CN101401810A公开了头孢克肟分散片及其制备方法， 所述的分散片均是采用单纯的未加任何修饰的头孢克肟原料药制得，所得制剂的溶解性、 稳定性和生物利用度均较差。本专利技术的头孢克肟分散片，一天一次或一天两次给药，这样患者服药非常方便，改 善了患者服药的顺应性，提高患者的生活质量。非专利文献1:郭曼茜.头孢克肟淋病首选.白云医药，2000/2，28非专利文献2 赵翠杨，陈世义等.头孢克肟治疗早期梅毒的疗效观察.中国医药 研究，3 (3)，2005 年 6 月，173 174非专利文献3:于守汎编译.头孢克肟.国外医药抗生素分册，16(5)，1995年9月， 339 351非专利文献4:吕咏梅.头孢克肟应用与开发.中国医药情报，10(1)，2004年， 33 35非专利文献5:袁海龙，李仙义等.头孢克肟的药理与临床应用.中国医院药学杂 志，14(3)，111 112专利文献1 欧洲专利EP 30630专利文献2 美国专利US 440921
技术实现思路
本专利技术所要解决的问题是克服现有技术之缺陷提供一种头孢克肟脂质体及其制 备方法，目的是解决头孢克肟的溶出度问题和稳定性问题，提高头孢克肟的生物利用度和 延长药品有效期。本专利技术的另一个目的还在于提供一种包含头孢克肟脂质体的分散片及其制备方 法，所述的分散片是由头孢克肟脂质体以及药学上可接受的载体组成。本专利技术的另一个目的还在于提供一种头孢克肟脂质体或头孢克肟分散片在制备 用于治疗急性盆腔炎的药物中的应用。本专利技术解决的技术方案如下(1) 一种包含头孢克肟脂质体的分散片，其特征在于，所述的分散片是由头孢克肟 脂质体和药学上可接受的载体组成，其中所述的头孢克肟脂质体是由头孢克肟、磷脂、胆固 醇和聚山梨酯80组成。其中所述的头孢克肟可以结晶、部分结晶或非晶形形式、溶剂化物尤其是水 合物以及多晶形式存在，也可以左旋异构体、右旋异构体、混合消旋体或光学异构体存 在。中国专利 CN101220040A、CN1696134A、CN1594322A、CN101016305A、CN10131本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包含头孢克肟脂质体的分散片，其特征在于，所述的分散片是由头孢克肟脂质体和药学上可接受的载体组成，其中所述的头孢克肟脂质体是由头孢克肟、磷脂、胆固醇和聚山梨酯８０组成。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王丽燕，
申请(专利权)人：王丽燕，
类型：发明
国别省市：66[中国|海南]