β－羟基异戊酰紫草素衍生物及其制备方法技术

一种医药化工技术领域的β－羟基异戊酰紫草素衍生物及其制备方法。β－羟基异戊酰紫草素衍生物结构式Ⅰ中的因子Ｒ１、Ｒ２为Ｈ、１～６个碳原子的烷基、苯基，Ｒ３为Ｈ、甲基、乙基、乙酰基；结构式Ⅱ中的Ｒ１为含氧杂环；结构式Ⅲ中的Ｒ１为Ｈ、甲基、乙酰基，Ｒ２为Ｈ、１～４个碳原子的烷基。由于β－羟基异戊酰紫草素的这种对肿瘤细胞的选择性抑制与其侧链酯键β位的羟基有很大的关系，因此本发明专利技术以β－羟基异戊酰紫草素为先导，设计合成一系列β－羟基异戊酰紫草素的类似物（侧链羟基β位含氧的酯或醚），进行了抗肿瘤活性筛选，以得到全新结构的具有靶向作用的抗肿瘤化合物。结构式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ如下。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种医药化工
的紫草素衍生物及其制备方法，具体是一种 3-羟基异戊酰紫草素衍生物及其制备方法。
技术介绍
紫草为《中华人民共和国药典》收载的临床常用中药，可分为硬紫草 (Lithospermumerythrohizon)，又名东北紫草和软紫草(A. euchroma Johnst)，又名新疆紫 草。硬紫草中的主要有效成分为紫草素及其衍生物，软紫草中含有阿卡宁及其衍生物，紫草 素和阿卡宁互为对映异构体，紫草素为R构型，阿卡宁为S构型。这些成分均具有抗菌、抗 炎、抗癌、治疗烧烫伤等作用。紫草素的抗肿瘤作用已被许多研究报道所证实，但由于它的 毒性过高和抗肿瘤作用的选择性不强限制其临床应用。羟基异戊酰紫草素是紫草素的侧链羟基的酯化产物，它是从中药紫草中提取 得到的天然产物。2002年以来，一些文章报道了 羟基异戊酰紫草素对白血病、黑色素 瘤、肺癌、子宫内膜癌和卵巢癌等多种肿瘤细胞系体外生长抑制作用和诱导凋亡作用，IC5(I 值在10_6到10_8M之间。机制研究表明羟基异戊酰紫草素是一个ATP非竞争性的蛋白 酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase, PTK)抑制剂(Hashimoto S, Xu Y, Masuda Y 等 人羟基异戊酰紫草素是一种新的有效的蛋白酪氨酸激酶抑制剂，日本癌症研究杂志， 2002,93 :944-951)，对PTK的抑制活性远远强于其母体化合物紫草素。这些发现提示羟 基异戊酰紫草素相比其他紫草素衍生物，不但保留了对肿瘤细胞的细胞毒作用，而且存在 对某些肿瘤特异靶分子的抑制作用，起效浓度相对较低。最近Takei等报道了 3 -羟基异戊 酰紫草素对人子宫内膜癌和卵巢癌细胞有很强的抑制作用，而对人正常子宫上皮细胞影响 较小，这一点也说明该化合物确实存在一定的选择性(Takai T, Ueda T, Nishida M.等人羟基异戊酰紫草素对人子宫内膜癌和卵巢癌细胞具有显著的抗增殖活性，妇产科肿瘤 学，2008，109 107-114)。经对现有技术的文献检索发现，公开号为CN1420111A的中国专利技术专利申请披露 了一类萘茜衍生物及其制备方法和用途，报道了该类化合物对端粒酶的抑制作用和抗肿瘤 作用，这些化合物是紫草素的侧链羟基的的酰化衍生物，但酰基链上并不含氧原子；专利申 请TO 97/03940披露了一类新的6-取代的5，8- 二氧-1，4-萘醌衍生物的抗肿瘤作用，这 些化合物包括5，8_ 二氧烷基化产物，但侧链是与紫草素不同的烷基链。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的不足，提供一种0 -羟基异戊酰紫草素衍生 物及其制备方法、用途。本专利技术的化合物为新的紫草素衍生物，体外对人前列腺癌细胞 DU-145(耐药癌细胞)抑制试验显示，部分衍生物的活性与羟基异戊酰紫草素相近或更 好。同时，本专利技术涉及的制备方法所需的原料易得，合成路线短。本专利技术是通过以下的技术方案实现的，本专利技术涉及0 -羟基异戊酰紫草素的衍生物有三种结构，其结构式I 其中，礼、&为H、1 6个碳原子的烷基、苯基，R3为H、甲基、乙基、乙酰基；结构式 II 其中，礼为H、甲基、乙酰基，R2为H、1 4个碳原子的烷基；本专利技术还涉及如上述的0 -羟基异戊酰紫草素衍生物的制备方法如结构式I所示的0 -羟基异戊酰紫草素衍生物的制备方法，包括步骤如下步骤一，将紫草素溶于二氯甲烷中；步骤二，在4-二甲氨基吡啶、N，N’_ 二环己基碳二亚胺存在下，与位含氧羧酸 缩合酯化得紫草素侧链羟基的位含氧酯衍生物。如结构式II所示羟基异戊酰紫草素衍生物的制备方法，包括如下步骤步骤一，将紫草素溶于丙酮中，依次加入6当量无水碳酸钾、4当量的氯甲基甲醚， 25°C搅拌3小时，得5，8-0- 二甲氧甲基紫草素；步骤二，将5，8-0_ 二甲氧甲基紫草素溶于二氯甲烷中，在4-二甲氨基吡啶、N， N’- 二环己基碳二亚胺存在下，与含氧杂环甲酸缩合酯化得5，8-0- 二甲氧甲基紫草素酯化 衍生物；步骤三，5,8-0- 二甲氧甲基紫草素酯化衍生物溶于乙醇中，搅拌下滴入浓盐酸，脱 去甲氧甲基保护基得到紫草素侧链羟基的的杂环甲酸酯化衍生物。如结构式III所示0 -羟基异戊酰紫草素衍生物的制备方法，包括如下步骤步骤一，在氮气保护下，将紫草素与15当量无水碳酸钾混合，溶于无水N，N-二甲 基甲酰胺中，加入10当量二溴甲烷和10当量的碘化钾，迅速升到140°C，反应20分钟得到其中氏为含氧杂环；结构式III:1:8,4:5-0-二亚甲基紫草素;步骤二，将1 :8，4 :5_ 二亚甲基紫草素溶于N，N_ 二甲基甲酰胺中，加入3当量氢 化钠，充分搅拌，然后加入3当量的1，2-环氧烷烃，室温搅拌隔夜，得1 :8，4 5-0- 二亚甲基 紫草素侧链羟基的羟基醚衍生物。步骤三，将1 :8，4 :5-0_ 二亚甲基紫草素侧链羟基的羟基醚衍生物溶于溶于 二氯甲烷中，在4-二甲氨基吡啶、N，N’ - 二环己基碳二亚胺存在下，与乙酸缩合酯化得1 : 8,4 5-0- 二亚甲基紫草素侧链羟基的0 -乙酰氧基醚衍生物；或者，将1 :8，4:5-二亚甲基紫草素溶于N，N_ 二甲基甲酰胺中，加入3当量氢化 钠，充分搅拌，然后加入3当量的碘甲烷，室温搅拌隔夜，得1 :8，4 :5-0_ 二亚甲基紫草素侧 链羟基的甲氧基醚衍生物。步骤四，将步骤二或三所得的1 :8，4 :5-0_ 二亚甲基紫草素侧链羟基的羟基、 乙酰氧基、甲氧基醚衍生物溶于乙腈和水的混合溶液，并在其中加入醋酸铜和高氯酸锂，在 溶液中加上3V恒压直流电源电解脱去亚甲基保护基，3小时后滴入盐酸得到紫草素的侧链 羟基的位含氧醚衍生物。由于羟基异戊酰紫草素的这种对肿瘤细胞的选择性抑制与其侧链酯键日位 的羟基有很大的关系，因此本专利技术以羟基异戊酰紫草素为先导，设计合成一系列羟 基异戊酰紫草素的类似物(侧链羟基3位含氧的酯或醚)，进行了抗肿瘤活性筛选，以得到 全新结构的具有靶向作用的抗肿瘤化合物。与现有技术相比，本专利技术具有如下的有益效果本专利技术的化合物为新的紫草素衍 生物，与其先导物3 -羟基异戊酰紫草素相比，部分化合物显示出相近或更高的细胞毒作 用，本专利技术的羟基异戊酰紫草素衍生物在制备抗肿瘤药物中具有广泛的用途；同时，本 专利技术所涉及的制备方法所需原料易得，合成路线短。附图说明图1为紫草素侧链羟基的0 -位含氧酯衍生物(结构式I )的制备路线图；其中礼、1 2为11、1 6个碳原子的烷基，苯基，民为札甲基、乙基、乙酰基。图2为紫草素侧链羟基的含氧杂环甲酸酯衍生物(结构式II )的制备路线图；其中氓为含氧杂环。图3为紫草素侧链羟基的0 -含氧醚衍生物(结构式III )的制备线路图；其中R2为H、1 4个碳原子的烷基。具体实施例方式以下实例将结合附图对本专利技术作进一步说明。本实施例在以本专利技术技术方案为前 提下进行实施，给出了详细的实施方式和过程，但本专利技术的保护范围不限于下述的实施例。 下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的 条件。前述结构式I所示的化合物(紫草素侧链羟基的0 -位含氧酯衍生物)的制备路 线见图1。前述结构式II所示的化合物(紫草素侧链羟基的含本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种β－羟基异戊酰紫草素衍生物，其特征在于，其结构式Ⅰ如下：　　＊＊＊　Ⅰ　　其中，Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］为Ｈ、１～６个碳原子的烷基、苯基，Ｒ↓［３］为Ｈ、甲基、乙基、乙酰基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李绍顺，饶镇，易静，刘昕，周文，
申请(专利权)人：上海交通大学，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]