【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及抗ige抗体(比如利格珠单抗)的水性药物配制品、用于制备这些配制品的方法以及这些配制品的用途。
技术介绍
1、本专利技术涉及新颖的药物配制品，特别是其中的活性成分包含针对ige的抗体(特别地，wo 04/70011和wo 05/75504中描述的抗体，特别是利格珠单抗)的新颖的药物配制品。
2、与其他蛋白质治疗剂一样，抗体是复杂的分子，并且一般来说，由于其在哺乳动物特别是人类中的治疗有效剂量，必须在药物配制品中使用大量的抗体。蛋白质治疗剂的液体配制品应保持蛋白质治疗剂的完整生物学活性，并保护蛋白质治疗剂的官能团在生产和保质期内不降解。蛋白质的降解途径可涉及化学不稳定性或物理不稳定性。
3、蛋白质治疗剂的液体配制品的一个长期存在的问题是聚集，其中蛋白质分子物理上粘连在一起，例如，导致形成不透明的不溶性物质或沉淀，其可能显示出不期望的免疫反应。此外，由聚集物形成引起的主要问题是，在施用期间配制品可能堵塞注射器或泵，并使得其对患者不安全。
4、然而，具有高浓度抗体的配制品可能具有较短的保质期，并且所配制的抗体可能会由于储存期间的化学和物理不稳定性而丧失生物学活性。已知聚集、脱酰胺和氧化是抗体降解的最常见的原因。特别地，聚集可以潜在地导致患者免疫反应增加，从而导致安全性问题。因此，必须最小化或防止聚集。
5、用于生产高浓度抗体配制品的方法是已知的。但是，尚不存在一种通用的方法来克服抗体的氨基酸序列对其在各种药物赋形剂、缓冲液等存在下形成聚集物或降解的趋势的不可预测的影响。对于
6、适合于注射的包含抗ige抗体的液体药物组合物由wo 2004091658已知。在wo2004091658中，披露了稳定的、高度浓缩的液体抗ige抗体配制品可能需要50-200mm量的精氨酸，特别是盐酸精氨酸。举例说明了克服黏度、渗透压和浑浊度挑战的稳定的抗ige抗体配制品，所有这些配制品都包含赋形剂盐酸精氨酸。
7、然而，还已知精氨酸可能与蛋白质(如抗体)中的芳香族氨基酸残基相互作用。由于个体单克隆抗体遗传的物理化学差异，提供稳定且具有所需黏度的高浓度配制品在技术上仍然具有挑战性。
8、本专利技术的目的是提供另外的以及改善的配制品，例如具有高浓度的抗ige抗体和低水平的抗体聚集，该配制品稳定且适合于向人施用，并且能避免混浊/浑浊/结晶。
技术实现思路
1、因此，本专利技术涉及包含适合于注射的抗ige抗体的水性药物组合物。在某些方面，本专利技术的水性药物组合物展现出低至检测不到的水平的抗体聚集或降解，在制造、制备、运输和长期储存过程中极少甚至是没有生物活性损失，该抗ige抗体的浓度是至少约50mg/ml、60mg/ml、80mg/ml、90mg/ml、100mg/ml、120mg/ml、140mg/ml、150mg/ml、或160mg/ml。
2、本专利技术提供了包含抗ige抗体、稳定剂、缓冲液和表面活性剂的水性药物组合物。在某些方面，作为水性药物组合物包含：(i)至少50mg/ml的抗ige抗体，(ii)作为稳定剂的糖(例如海藻糖)，(iii)组氨酸缓冲液，以及(iv)作为表面活性剂的聚山梨醇酯80或聚山梨醇酯20。
3、在某些方面，水性药物组合物包含至少120mg/ml的抗ige抗体利格珠单抗、约10-30mm组氨酸缓冲液、约200-270mm海藻糖、约0.01％-0.03％聚山梨醇酯20，其中组合物的ph为约4.7至约5.2。
4、在某些方面，水性药物组合物包含至少120mg/ml的抗ige抗体利格珠单抗、约20mm组氨酸缓冲液、约250mm海藻糖、约0.02％聚山梨醇酯20，其中组合物的ph为约4.7至约5.2。
5、本专利技术的具体优选实施例将因以下某些优选实施例和权利要求书的更详细的描述而变得显而易见。
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1.一种稳定的水性药物组合物，其包含至少50mg/ml至约150mg/ml的抗IgE抗体如利格珠单抗、约200-300mM海藻糖、约5-25mM组氨酸和约0.01％至0.05％聚山梨醇酯20(w/v)，其中所述组合物的pH为约4.7至约5.2。
2.根据权利要求1所述的水性药物组合物，其中所述抗IgE抗体是利格珠单抗。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的水性药物组合物，其中所述组合物的黏度为约5至约30mPa-s，优选约5至约20mPa-s。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的水性药物组合物，其中所述组合物的pH为约5.0。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的水性药物组合物，其包含约0.01％-0.02％聚山梨醇酯20(w/v)。
6.根据权利要求5所述的水性药物组合物，其包含约0.02％聚山梨醇酯20(w/v)。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的水性药物组合物，其包含约10-25mM组氨酸缓冲液。
8.根据权利要求7所述的水性药物组合物，其包含约20mM组氨酸。
9.根据权
10.根据权利要求9所述的水性药物组合物，其包含约250mM海藻糖。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的水性药物组合物，其包含在约60mg/ml和约120mg/ml之间的抗IgE抗体。
12.根据权利要求11所述的水性药物组合物，其包含约120mg/ml的抗IgE抗体。
13.一种稳定的水性药物组合物，其包含约120mg的利格珠单抗、约250mM海藻糖、约20mM组氨酸和约0.02％聚山梨醇酯20(w/v)，其中所述组合物的pH为约5.0。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的水性药物组合物，其中所述组合物在2℃-8℃下稳定至少18个月。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的水性药物组合物，用于在向有需要的受试者递送所述抗IgE抗体中使用，包括向所述受试者施用所述水性药物组合物的步骤。
16.根据权利要求1-14中任一项所述的水性药物组合物，用于在治疗由IgE介导的过敏中使用，包括向有需要的受试者施用所述水性药物组合物。
17.一种剂型，其包含根据权利要求1-14中任一项所述的水性药物组合物。
18.一种递送装置，其包含根据权利要求1-14中任一项所述的水性药物组合物。
19.根据权利要求18所述的递送装置，其是预填充的注射器。
20.根据权利要求18所述的递送装置，其是自动一次性注射装置，例如自动注射器。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种稳定的水性药物组合物，其包含至少50mg/ml至约150mg/ml的抗ige抗体如利格珠单抗、约200-300mm海藻糖、约5-25mm组氨酸和约0.01％至0.05％聚山梨醇酯20(w/v)，其中所述组合物的ph为约4.7至约5.2。
2.根据权利要求1所述的水性药物组合物，其中所述抗ige抗体是利格珠单抗。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的水性药物组合物，其中所述组合物的黏度为约5至约30mpa-s，优选约5至约20mpa-s。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的水性药物组合物，其中所述组合物的ph为约5.0。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的水性药物组合物，其包含约0.01％-0.02％聚山梨醇酯20(w/v)。
6.根据权利要求5所述的水性药物组合物，其包含约0.02％聚山梨醇酯20(w/v)。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的水性药物组合物，其包含约10-25mm组氨酸缓冲液。
8.根据权利要求7所述的水性药物组合物，其包含约20mm组氨酸。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的水性药物组合物，其包含约250-270mm海藻糖。
10.根据权利要求9所述的水性药物组合物，其包含约250mm海藻糖。
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