【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化学合成，具体涉及一种同位素标记合成对溴氰甲基苯磺酸酯-13c的方法及应用。
技术介绍
1、本专利技术对于
技术介绍
的描述属于与本专利技术相关的相关技术，仅仅是用于说明和便于理解本专利技术的
技术实现思路
，不应理解为申请人明确认为或推定申请人认为是本专利技术在首次提出申请的申请日的现有技术。
2、卤代乙腈是重要的有机化工前体，但由于其沸点低，紫外下显色弱，在同位素领域和其他领域应用范围非常有限。本项目合成的对溴氰甲基苯磺酸酯可以完美替代卤代乙腈。对溴氰甲基苯磺酸酯化学性质稳定，可以满足不同药物剂型的需要，在药物制剂方面得到了广泛的应用，应用前景非常广。羟基(羧基)上乙氰基目前常规是采用卤代乙腈或者把底物上甲基氯再与氰化钾合成。h.j.barber等报道了采用把底物做成甲基氯后再去与氰化钾反应，但底物上甲基氯后存在活性太高，不易保存，产率较低等缺点。诺华制药等多家公司报道了采用氯乙腈与底物合成得到产物，但氯乙腈存在合成难度较大，不适用于13c标记的合成，综合收率仅能达到20％。
技术实现思路
1、本专利技术实施例的目的是提供一种对溴氰甲基苯磺酸酯-13c的制备方法及应用，本专利技术方法避免了使用氯乙腈这种相对难去合成的前体，紫外(254nm下)氯乙腈无吸收，而对溴氰甲基苯磺酸酯有吸收，且沸点更高，更好纯化，收率也大大优于氯乙腈的合成；本专利技术避免了制备羟基上甲基氯后的中间体难纯化的问题，采用对溴氰甲基苯磺酸酯非常好纯化与保存，收率也明显提高。
2、
3、一种对溴氰甲基苯磺酸酯-13c的制备方法，包括如下步骤：氮气保护下，加入甲醛水溶液,k13cn，搅拌，加入溶于acn的对溴苯磺酰氯,加入nahco3反应过夜，检测显示原料反应完全，加入去离子水，ea萃取3次,过柱得白色固体。
4、进一步的，包括如下步骤：
5、氮气保护下，50ml单口烧瓶中，加入质量含量为37％甲醛水溶液2ml,k13cn(132mg,2mmol,1eq)，rt搅拌5min，加入对溴苯磺酰氯加入量为(767mg,3mmol,1.5eq)，溶于10mlacn,加入nahco3(504mg，6mmol，3eq)，反应15h，检测显示原料反应完全，加入20ml去离子水，ea萃取3次,过柱得白色固体，收率73％。
6、进一步的，包括如下步骤：
7、氮气保护下，250ml单口烧瓶中，加入质量含量为37％甲醛水溶液20ml，,k13cn(1.32g,20mmol,1eq)，rt搅拌5min，加入对溴苯磺酰氯添加量为(7.67g,30mmol,1.5eq)，溶于100mlacn,加入nahco3(5.04g，60mmol，3eq)，反应15h，检测显示原料反应完全，加入100ml去离子水，ea萃取3次,过柱得白色固体，收率77％。
8、进一步的，包括如下步骤：
9、氮气保护下，50ml单口烧瓶中，加入质量含量为37％甲醛水溶液2ml,k13cn(132mg,2mmol,1eq)，rt搅拌5min，加入对溴苯磺酰氯(767mg,3mmol,1.5eq)，溶于10mlacn与na2hpo4(852mg,6mmol,3eq),反应15h，检测显示原料反应完全，加入20ml去离子水，ea萃取3次,过柱得450mg白色固体，收率81.5％。
10、进一步的，包括如下步骤：
11、氮气保护下，50ml单口烧瓶中，加入质量含量为37％甲醛水溶液2ml,k13cn(132mg,2mmol,1eq)，rt搅拌5min，加入对溴苯磺酰氯(767mg,3mmol,1.5eq)，溶于10mlacn与na2hpo4(852mg,6mmol,3eq),反应15h，检测显示原料反应完全，加入20ml去离子水，ea萃取3次,过柱得460mg白色固体，收率82.7％。
12、一种对溴氰甲基苯磺酸酯-13c的应用，包括如下步骤：将苯酚于5mlthf中，苯酚(208mg,2.212mmol,1.5eq)，降温至0℃，氮气保护下加入叔丁醇钾四氢呋喃溶液(2.94ml,1n,2eq)，然后升温至rt，反应0.5h。然后降温至0摄氏度，加入对溴氰甲基苯磺酸酯-13c(410mg,1.474mmol,1eq)，溶于5ml四氢呋喃中，缓慢升温至rt，反应15h。加入30ml水淬灭反应，然后ea萃取3次，过柱得到150mg白色固体，收率76％。
13、进一步的，包括如下步骤：将苯酚(208mg,2.212mmol,1.5eq)于5ml的thf中，降温至0℃，氮气保护下加入叔丁醇钾四氢呋喃溶液(2.94ml,1n,2eq)，然后升温至rt，反应0.5h。然后降温至0摄氏度，加入对溴氰甲基苯磺酸酯-13c(410mg,1.474mmol,1eq)，溶于5ml四氢呋喃中，缓慢升温至rt，反应15h。加入30ml水淬灭反应，然后ea萃取3次，过柱得到150mg白色固体，收率76％。
14、进一步的，包括如下步骤：将苯酚(2.18g,23.169mmol,1.5eq)于50ml的thf中，降温至0℃，氮气保护下加入叔丁醇钾四氢呋喃溶液(31ml,1n,2eq)，然后升温至rt，反应0.5h。然后降温至0摄氏度，加入对溴氰甲基苯磺酸酯-13c(4.28g,15.446mmol,1eq)溶于50ml四氢呋喃中，缓慢升温至rt，反应15h。加入200ml水淬灭反应，然后ea萃取3次，过柱得到1.6g白色固体，收率77.2％。
15、进一步的，包括如下步骤：将苯酚(306mg,3.26mmol,2eq)溶于5ml的thf中，降温至0℃，氮气保护下加入叔丁醇钾四氢呋喃溶液(2.44ml，1n)，然后升温至rt，反应0.5h。然后降温至0摄氏度，加入对溴氰甲基苯磺酸酯-13c(450mg,1.63mmol,1eq)，溶于5ml四氢呋喃中，缓慢升温至rt，反应15h。加入30ml水淬灭反应，然后ea萃取3次，过柱得到231mg白色固体，收率87％。
16、进一步的，包括如下步骤：将苯甲酸(540mg，3.309mmol，2eq)溶于5ml的thf中，降温至0℃，氮气保护下加入叔丁醇钾四氢呋喃溶液(2.482ml,1n,1.5eq)，然后升温至rt，反应0.5h。然后降温至0摄氏度，加入对溴氰甲基苯磺酸酯-13c(460mg，1.654mmol，1eq)，溶于5ml四氢呋喃中，缓慢升温至rt，反应15h。加入30ml水淬灭反应，然后ea萃取3次，过柱得到210mg白色固体，收率77.8％。
17、本专利技术实施例具有如下有益效果：
18、本专利技术避免了使用氯乙腈这种相对难去合成的前体，紫外(254nm下)氯乙腈无吸收，而对溴氰甲基苯磺酸酯有吸收，且沸点更高，更好纯化，收率也大大优于氯乙腈的合成；本专利技术避免了制备羟基上甲基氯后的中间体难纯化的问题，采用对溴氰甲基苯磺酸酯非常好纯化与保存，收率也明显提高。
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1.一种对溴氰甲基苯磺酸酯-13C的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：氮气保护下，加入甲醛水溶液,K13CN，搅拌，加入溶于CAN的溶于ACN的对溴苯磺酰氯,加入NaHCO3反应过夜，检测显示原料反应完全，加入去离子水，EA萃取3次,过柱得白色固体。
2.根据权利要求1所述的对溴氰甲基苯磺酸酯-13C的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
3.根据权利要求1所述的对溴氰甲基苯磺酸酯-13C的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
4.根据权利要求1所述的对溴氰甲基苯磺酸酯-13C的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
5.根据权利要求1所述的对溴氰甲基苯磺酸酯-13C的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
6.一种对溴氰甲基苯磺酸酯-13C的应用，其特征在于，包括如下步骤：将苯酚于5mlTHF中，苯酚添加量为208mg,2.212mmol,1.5eq，降温至0℃，氮气保护下加入叔丁醇钾四氢呋喃溶液，添加量为2.94ml,1N,2eq，然后升温至rt，反应0.5h。然后降温至0摄氏度，加入对溴氰甲基苯磺酸酯-13C，添加量
7.根据权利要求6所述的对溴氰甲基苯磺酸酯-13C的应用，其特征在于，包括如下步骤：将苯酚208mg,2.212mmol,1.5eq于5ml的THF中，降温至0℃，氮气保护下加入叔丁醇钾四氢呋喃溶液2.94ml,1N,2eq，然后升温至rt，反应0.5h。然后降温至0摄氏度，加入对溴氰甲基苯磺酸酯-13C，添加量为410mg,1.474mmol,1eq，溶于5ml四氢呋喃中，缓慢升温至rt，反应10-20h。加入30ml水淬灭反应，然后EA萃取3次，过柱得到150mg白色固体，收率76％。
8.根据权利要求6所述的对溴氰甲基苯磺酸酯-13C的应用，其特征在于，包括如下步骤：将苯酚2.18g,23.169mmol,1.5eq于50ml的THF中，降温至0℃，氮气保护下加入叔丁醇钾四氢呋喃溶液31ml,1N,2eq，然后升温至rt，反应0.5h。然后降温至0摄氏度，加入对溴氰甲基苯磺酸酯-13C4.28g,15.446mmol,1eq溶于50ml四氢呋喃中，缓慢升温至rt，反应10-20h。加入200ml水淬灭反应，然后EA萃取3次，过柱得到1.6g白色固体，收率77.2％。
9.根据权利要求6所述的对溴氰甲基苯磺酸酯-13C的应用，其特征在于，包括如下步骤：将苯酚306mg,3.26mmol,2eq溶于5ml的THF中，降温至0℃，氮气保护下加入叔丁醇钾四氢呋喃溶液2.44ml，1N，然后升温至rt，反应0.5h。然后降温至0摄氏度，加入对溴氰甲基苯磺酸酯-13C，添加量为450mg,1.63mmol,1eq，溶于5ml四氢呋喃中，缓慢升温至rt，反应10-20h。加入30ml水淬灭反应，然后EA萃取3次，过柱得到231mg白色固体，收率87％。
10.根据权利要求6所述的对溴氰甲基苯磺酸酯-13C的应用，其特征在于，包括如下步骤：将苯甲酸540mg，3.309mmol，2eq溶于5ml的THF中，降温至0℃，氮气保护下加入叔丁醇钾四氢呋喃溶液2.482ml,1N,1.5eq，然后升温至rt，反应0.5h。然后降温至0摄氏度，加入对溴氰甲基苯磺酸酯-13C，添加量为460mg，1.654mmol，1eq，溶于5ml四氢呋喃中，缓慢升温至rt，反应10-20h。加入30ml水淬灭反应，然后EA萃取3次，过柱得到210mg白色固体，收率77.8％。
...【技术特征摘要】
1.一种对溴氰甲基苯磺酸酯-13c的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：氮气保护下，加入甲醛水溶液,k13cn，搅拌，加入溶于can的溶于acn的对溴苯磺酰氯,加入nahco3反应过夜，检测显示原料反应完全，加入去离子水，ea萃取3次,过柱得白色固体。
2.根据权利要求1所述的对溴氰甲基苯磺酸酯-13c的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
3.根据权利要求1所述的对溴氰甲基苯磺酸酯-13c的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
4.根据权利要求1所述的对溴氰甲基苯磺酸酯-13c的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
5.根据权利要求1所述的对溴氰甲基苯磺酸酯-13c的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
6.一种对溴氰甲基苯磺酸酯-13c的应用，其特征在于，包括如下步骤：将苯酚于5mlthf中，苯酚添加量为208mg,2.212mmol,1.5eq，降温至0℃，氮气保护下加入叔丁醇钾四氢呋喃溶液，添加量为2.94ml,1n,2eq，然后升温至rt，反应0.5h。然后降温至0摄氏度，加入对溴氰甲基苯磺酸酯-13c，添加量为410mg,1.474mmol,1eq，溶于5ml四氢呋喃中，缓慢升温至rt，反应10-20h。加入30ml水淬灭反应，然后ea萃取3次，过柱得到150mg白色固体，收率76％。
7.根据权利要求6所述的对溴氰甲基苯磺酸酯-13c的应用，其特征在于，包括如下步骤：将苯酚208mg,2.212mmol,1.5eq于5ml的thf中，降温至0℃，氮气保护下加入叔丁醇钾四氢呋喃溶液2.94ml,1n,2eq，然后升温至rt，反应0.5h。然后降温至0摄氏度，加入对溴氰甲基苯磺酸酯-13c，添加量为410mg,1.474mmol,1eq，溶于5ml四氢呋喃中，缓慢升温至rt，反应10-20h。...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘志豪，伍君，陈晓晖，李刚，
申请(专利权)人：长沙贝塔医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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