用密度匹配提供悬浮载体、药物混悬液、剂型和药盒，以及制备和使用所述载体、混悬液和剂型的方法。提供了包含药学活性物质和悬浮载体的药物混悬液，所述药学活性物质具有活性物质密度ρ↓［Ａ］，所述悬浮载体具有悬浮载体密度ρ↓［ＳＶ］；其中所述悬浮载体密度ρ↓［ＳＶ］和活性物质密度ρ↓［Ａ］基本相等。所述悬浮载体包含至少一种悬浮剂。所述悬浮载体可进一步包含至少一种密度调节固体，与悬浮剂以适当形式混合后能制成密度与所需药物颗粒或药物颗粒组合的密度基本匹配的悬浮载体。可以获得在长期储存过程中保持均一的药物混悬液。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及给药系统中的悬浮载体和药物混悬制剂以及使用该悬浮载体和药物混悬液的药物剂型，尤其涉及在长期储存期间保持均一的药物混悬液。本专利技术
技术介绍
确保包含混悬液的剂型内药物的稳定性，对于例如有效地给药和/或储藏稳定性而言是重要的。药物混悬液可用在例如渗透给药装置(也叫泵驱动给药装置)和注射库装置中。为提供稳定的药物混悬液而一直使用的一个方法是提供含有悬浮载体的剂型，所述载体具有足够高的粘度，以减慢药物沉积速率，而药物的密度一般大于悬浮载体的密度。混悬液中颗粒的沉降可用Stokes方程说明 V=(2gR29μ)(ρP-ρC)]]> 其中V是沉降速率，μ是载体的粘度，g是重力加速度，ρP是颗粒密度，ρC是载体密度，R是药学活性物质的颗粒半径。5,972,370号美国专利论述了可通过使用增稠剂使混悬液的粘度提高到所希望的水平，从而改变药物混悬液的粘度，该专利内容以引用的方式并入本文。2003/0191192号美国专利申请公布中论述了混悬聚合物在口服水性药物混悬液中的应用。但是粘度很高(例如10000至20000泊)的混悬液对例如为给药装置装载这种载体所用的加工设备施加了很大负担。在使用非水性、肠胃外可接受的混悬制剂或载体的应用中，这一般会限制载体对于聚合物溶液的选择，例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)溶液容易导致相分离，并且容易阻塞例如暴露于体液之后的可植入装置的排出口。提高混悬液剂型稳定性的另一方法是将分散相，如药学活性物质的平均粒度减至最小。根据″Pharmaceutical Dosage Forms andDrug Delivery Systems″(Ansel等，第350页)第7版，“药物混悬液的物理稳定性看来最适合通过改变分散相，而非通过显著改变分散介质进行调整”。但从生产角度看，随着希望的药物粒度的减小，损耗增加且处理难度增加。另外，对于某类药物，如蛋白质和肽，既能产生很小的药物粒度又能保持药物完整的工艺类型是很有限的。药物颗粒的胶体混悬液可用于混悬剂型，但必须使用亚微米的药物粒径，这会导致上述损耗和处理困难的生产问题。此外，不是所有类型的药物都能制成亚微米水平。例如，蛋白质和肽一般不制成亚微米颗粒，因为所涉及的工艺不能确保保持其物理和治疗的完整性。因此，需要有方法能在缓释混悬制剂中使用种类更广泛的混悬剂，同时长期保持物理稳定性和有效的给药。还需要有方法能使用相对较大的药物粒度，并使其悬浮于混悬剂型中。另外，需要耐相分离的悬浮载体，还需要能在几个月甚至几年内始终保持基本均一的剂型。本专利技术概述一方面，本专利技术提供了通过使所需活性物质的密度与悬浮载体的密度基本匹配，以制备药物混悬液的方法。本专利技术还提供了悬浮载体、剂型和药盒，以及制造和使用所述载体、混悬液和剂型的方法。本专利技术的药物混悬液一般包含至少一种具有活性物质密度(ρA)的药学活性物质和至少一种具有悬浮载体密度(ρSV)的悬浮载体。优选实施方案中，悬浮载体密度(ρSV)与活性物质密度(ρA)基本相等。本专利技术的悬浮载体一般包含至少一种悬浮剂。该悬浮载体可进一步包含至少一种密度调节固体，与悬浮剂以适当方式混合，从而得到体积密度与所需药物颗粒的密度基本匹配的悬浮载体。所需药物颗粒可包含一种活性药物或多种药物的组合和/或非活性成分，其思路是使待悬浮的具有药学活性的药物颗粒彼此间具有基本均一的密度。悬浮载体和药物颗粒之间的密度差异可为0.1g/cc或更小，优选0.05g/cc或更小，更优选0.01g/cc或更小。另外，对于某些应用，例如用于蛋白质和/或肽给药的可植入装置，优选悬浮载体或悬浮剂基本为非水性的。通过密度匹配，可获得长期储存期间保持均一的药物混悬液。本专利技术优选的混悬液在室温下不用振摇，可保持基本均一至少一个月，优选最多达六个月，更优选最多达一年或更久。本专利技术药物混悬液可结合于广泛种类的含有混悬液的药物剂型中。例如，渗透/泵驱动装置一般可利用本专利技术的药物混悬液，注射库型装置也如此。本专利技术某些实施方案中，用于将具有药学活性的物质传送至应用的生物环境中的剂型包含在剂型有效期内保持其物理和化学完整性，并且基本不被药物混悬液渗透的第一壁；可被存在于生物环境中的外部液体部分地渗透的第二壁；第一壁与第二壁所限定的隔间；位于该隔间内的药物混悬液，所述药物混悬液包含具有活性物质密度(ρA)的药学活性物质和具有悬浮载体密度(ρSV)的悬浮载体，其中悬浮载体密度(ρSV)与活性物质密度(ρA)基本相等；与所述第一壁、第二壁和隔间相联系的泵；和与隔间相联系的壁内的出口。优选所述剂型包含渗透泵。本专利技术的药盒包含装有悬浮载体的容器和将该悬浮载体与具有药学活性的物质混合的说明书。另外，其它药盒包含悬浮剂和密度调节固体，以及如何将它们混合，以便与待混悬的活性物质颗粒的密度相匹配的说明书。本专利技术提供的方法一般包括确定至少一种具有活性物质密度(ρA)的药学活性物质；确定具有悬浮载体密度(ρSV)的悬浮载体；和确定该活性物质密度(ρA)是否不同于该悬浮载体密度(ρSV)。可将至少一种具有药学活性的物质与悬浮载体混合，以制成药物混悬液。其它实施方案中，方法进一步包括确定至少一种具有悬浮剂密度(ρSA)的悬浮剂；确定至少一种具有固体密度(ρP)的密度调节固体；将至少一种悬浮剂和至少一种密度调节固体混合，以制成悬浮载体。方法还可包括计算活性物质密度(ρA)与悬浮载体密度(ρSV)之间的差异。如果差异显著，则可在该悬浮载体中另加入一定量的悬浮剂或密度调节固体。还可在制备悬浮载体或药物混悬液期间，除了开始所用的以外，再加入悬浮剂或密度调节固体，进行调节。该方法可进一步包括确定密度调节固体在悬浮载体中的重量分数XP，其中悬浮载体的密度(ρSV)与活性物质的密度(ρA)基本相同。悬浮载体制造中其它的任选步骤可包括通过离心使易于过度沉积的颗粒沉淀出来，保留上清液，作为“稳定化”的混悬介质。该步骤也可有助于除去混合过程中夹杂的气泡。制备密度调节固体的亚微米颗粒可包含在预定混悬液体存在的情况下研磨颗粒，例如在搅拌的介质研磨机中研磨，以此方式，可将颗粒生成与混合步骤相结合。其它例如用已知密度的悬浮载体制备药物混悬液的方法包括确定具有已知密度(ρSV)的悬浮载体；和将至少一种具有活性物质密度(ρA)的药学活性物质与该悬浮载体混合，以制成药物混悬液，其中，已知密度(ρSV)与活性物质密度(ρA)基本相同。其它例如制备密度匹配的悬浮载体的方法包括确定至少一种具有悬浮剂密度(ρSA)的悬浮剂；确定至少一种具有固体密度(ρP)的密度调节固体；将该悬浮剂和密度调节固体混合，制成具有载体密度(ρSV)的悬浮载体；和确定密度调节固体在悬浮载体中的重量分数(XP)，使载体密度(ρSV)为约1.0g/cc至约2.5g/cc。该方法可进一步包括确定悬浮载体密度(ρSV)是否不同于药学活性物质的活性物质密度(ρA)；和将药学活性物质与悬浮载体混合，制成药物混悬液。对于与蛋白质和肽相关的应用，可能需要确定生物相容的悬浮剂。更进一步的方法包括给予哺乳动物药物混悬液和/或含有该药物混悬液的剂型。附图简述附图说明图1描绘了装有本专利技术悬浮载体的容器。图2描绘了装有本本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种药物混悬液，包含具有活性物质密度ρ↓［Ａ］的药学活性物质和具有悬浮载体密度ρ↓［ＳＶ］的悬浮载体；其中所述悬浮载体密度ρ↓［ＳＶ］与所述活性物质密度ρ↓［Ａ］基本相等；且其中所述悬浮载体包含具有密度ρ↓［ＳＡ］的悬浮剂和具有固体密度ρ↓［Ｐ］的密度调节固体。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：PM洛瓦伦蒂，
申请(专利权)人：阿尔扎公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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