【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种头孢美唑杂质的合成方法，属于有机合成。
技术介绍
1、头孢美唑属于二代的头孢菌素，是一种半合成的头霉素类的衍生物，其抗菌活性和二代头孢菌素类似。头孢美唑主要通过抑制细菌的细胞壁合成起到较好的抗菌作用，其对葡萄球菌，肺炎克雷伯菌，大肠埃希菌以及部分消化球菌有较强的抗感染活性；由于其的耐酶性能强，对头孢菌素耐药的一些菌株仍然具有较好的疗效。
2、现有头孢美唑的合成路线如下：
3、
4、化合物i合成中残留的mmt和化合物i易于发生缩合反应生成头孢美唑杂质(m514)，直接影响头孢美唑产品的质量。
5、头孢美唑杂质结构如下：
6、
7、由于药品一致性评价的推动，杂质研究则尤为重要。杂质作为药品的一项关键质量属性，其研究是贯穿于研发始终的一项重要系统工程，杂质研究对指引药品制备工艺的研发和优化具有重要指导意义，只有在全面的进行杂质谱分析基础上,药品质量控制才能有的放矢。
8、现有技术中关于上述头孢美唑杂质的研究未见报道。因此，研究如何简单、高收率、高纯度的得到上述头孢美唑杂质，值得进一步研究。
技术实现思路
1、针对现有技术存在的不足，本专利技术提供一种头孢美唑杂质的合成方法。本专利技术工艺操作和步骤简单，反应条件温和，转化率较高，目标产物收率和纯度较高。
2、本专利技术的技术方案如下：
3、一种头孢美唑杂质的合成方法，包括步骤：
4、(1)于乙酸乙酯中，
5、
6、(2)中间体1和二氯亚砜经反应得到中间体2；
7、
8、(3)于三乙胺(tea)的作用下，中间体2和7-mac经反应得到中间体3；
9、
10、(4)于苯甲醚中，在三氯化铝的作用下，中间体3经反应得到头孢美唑杂质(m514)；
11、
12、根据本专利技术优选的，步骤(1)中，mmt的摩尔量与乙酸乙酯的体积比为0.5-1.5mol/l。
13、根据本专利技术优选的，步骤(1)中，三乙胺(tea)、mmt和溴乙酸的摩尔比为1.2-1.3:1:1.1-1.2。
14、根据本专利技术优选的，步骤(1)中，三乙胺(tea)是以三乙胺乙酸乙酯溶液的形式滴加至乙酸乙酯、mmt、溴乙酸的反应体系中；滴加过程中控制反应体系的温度≤0℃，滴加是在搅拌条件下进行；三乙胺乙酸乙酯溶液的浓度为1-2mol/l；滴加时间为0.1-3h。
15、根据本专利技术优选的，步骤(1)中，mmt和溴乙酸的反应温度为40-50℃，反应是在搅拌条件下进行。反应时间为2-4小时。
16、根据本专利技术优选的，步骤(1)中，mmt和溴乙酸反应所得反应液不经处理直接进行下一步反应。
17、根据本专利技术优选的，步骤(2)中，二氯亚砜和步骤(1)中的mmt的摩尔比为1.0-1.1：1。
18、根据本专利技术优选的，步骤(2)中，中间体1和二氯亚砜的反应温度为70-80℃。反应时间为6-8h。
19、根据本专利技术优选的，步骤(2)中，中间体1和二氯亚砜反应所得反应液不经处理直接进行下一步反应。
20、根据本专利技术优选的，步骤(3)中，7-mac和步骤(1)中的mmt的摩尔比为0.8-1.0：1。
21、根据本专利技术优选的，步骤(3)中，三乙胺(tea)是以三乙胺乙酸乙酯溶液的形式滴加至含有7-mac和中间体2的反应体系中；三乙胺乙酸乙酯溶液的浓度为1-2mol/l；滴加三乙胺(tea)至反应体系的ph为7-8；滴加过程中控制反应体系的温度0-5℃。
22、根据本专利技术优选的，步骤(3)中，中间体2和7-mac的反应温度为0-5℃。反应时间为0.5-2h。
23、根据本专利技术优选的，步骤(3)中，中间体2和7-mac反应所得反应液不经处理直接进行下一步反应。
24、根据本专利技术优选的，步骤(4)中，苯甲醚和三氯化铝的摩尔比为2.5-3.3：1。
25、根据本专利技术优选的，步骤(4)中，三氯化铝和步骤(1)中的mmt的摩尔比为3-4：1。
26、根据本专利技术优选的，步骤(4)中，反应温度为0-10℃。反应时间为0.5-1h。
27、根据本专利技术优选的，步骤(4)中，反应所得反应液的后处理方法包括步骤：反应液经水洗后，减压浓缩；加入正己烷，析晶；然后降温至0-5℃养晶0.5-2h；过滤，正己烷洗涤，干燥得到头孢美唑杂质。
28、优选的，减压浓缩后，体系中乙酸乙酯的质量和正己烷的质量比为0.01-0.1:1，优选为0.017-0.1:1，进一步优选为0.05-0.075:1。
29、本专利技术的反应路线如下：
30、
31、本专利技术的技术特点及有益效果如下：
32、(1)本专利技术头孢美唑杂质可“一锅法”制备得到，合成路线较为简单、易操作；原料廉价易得，反应条件温和、易于实现、合成难度小，成本低；单步反应转化率均较高，反应选择性高，副反应少，目标产物收率及纯度较高。本专利技术头孢美唑杂质的高效制备有利于头孢美唑进行杂质的定性及定量研究，对原料药的质量研究有着重要的价值。
33、(2)本专利技术制备方法中，各步骤、各条件作为一个整体，共同作用才能实现本专利技术优异效果；任意条件或步骤的改变均实现不了本专利技术优异效果。本专利技术中间体1制备中，碱种类的选择对目标产物的收率存在一定的影响，如选择其他有机碱(如吡啶)则同样会使反应转化率降低，从而影响产品收率。中间体2的制备中，酰氯试剂种类对目标产物的收率影响较大，如选择其它种类酰化试剂(如二氯乙酰氯)，会使得收率明显降低。本专利技术中间体3的制备中，碱种类的选择以及ph的控制对与目标产物的收率有重要影响，碱性过强或者ph过高，底物易发生降解，碱性较弱或ph较低，目标产物生成速率较低。本专利技术后处理方法中，结晶溶剂的选择较为重要，即浓缩终点时乙酸乙酯的残留量和正己烷的重量比较为重要，对目标产物的质量均具有一定的影响。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种头孢美唑杂质的合成方法，包括步骤：
2.根据权利要求1所述头孢美唑杂质的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，包括以下条件中的一项或多项：
3.根据权利要求1所述头孢美唑杂质的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，包括以下条件中的一项或多项：
4.根据权利要求1所述头孢美唑杂质的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，包括以下条件中的一项或多项：
5.根据权利要求1所述头孢美唑杂质的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，三乙胺(TEA)是以三乙胺乙酸乙酯溶液的形式滴加至含有7-MAC和中间体2的反应体系中；三乙胺乙酸乙酯溶液的浓度为1-2mol/L；滴加三乙胺(TEA)至反应体系的pH为7-8；滴加过程中控制反应体系的温度0-5℃。
6.根据权利要求1所述头孢美唑杂质的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，包括以下条件中的一项或多项：
7.根据权利要求1所述头孢美唑杂质的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，反应所得反应液的后处理方法包括步骤：反应液经水洗后，减压浓缩；加入正己烷，析晶；然后降温至0-5℃养晶0.5
8.根据权利要求7所述头孢美唑杂质的合成方法，其特征在于，减压浓缩后，体系中乙酸乙酯的质量和正己烷的质量比为0.01-0.1:1，优选为0.017-0.1:1，进一步优选为0.05-0.075:1。
...【技术特征摘要】
1.一种头孢美唑杂质的合成方法，包括步骤：
2.根据权利要求1所述头孢美唑杂质的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，包括以下条件中的一项或多项：
3.根据权利要求1所述头孢美唑杂质的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，包括以下条件中的一项或多项：
4.根据权利要求1所述头孢美唑杂质的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，包括以下条件中的一项或多项：
5.根据权利要求1所述头孢美唑杂质的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，三乙胺(tea)是以三乙胺乙酸乙酯溶液的形式滴加至含有7-mac和中间体2的反应体系中；三乙胺乙酸乙酯溶液的浓度为1-2mol/l；滴加三乙胺(tea)至反应...
【专利技术属性】
技术研发人员：冯宪东，乔明奇，姚甲玉，汤沸，许洪飞，
申请(专利权)人：山东安弘制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。