【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及核医学领域与放射性药物，具体涉及靶向nectin-4的双环肽核素配体、探针及其制备方法和应用。
技术介绍
1、nectin-4(基因名为pvrl4，脊髓灰质炎病毒受体4)是一种i型跨膜免疫球蛋白样细胞间粘附分子。作为nectin蛋白家族的一员，nectin-4也同样参与了细胞间黏着连接的形成，介导细胞间连接，并组成信号传导平台参与调节细胞增殖、分化、迁移等生理过程。除此之外，nectin4还能够介导麻疹病毒入侵细胞，或是与tigit等分子相互作用参与免疫调节。与此同时，nectin-4的表达模式也已被广泛研究。正常情况下，nectin-4主要在胚胎和胎盘中特异性表达，在成年人正常组织中表达有限。但是已有多篇文献报到能够在多种癌症样本中检测到nectin-4的异常高表达，是多种癌症的可靠标志物，尤其是在膀胱癌、乳腺癌和肺癌中，超过一半的患者标本均呈现出nectin4中度至强染色。综合nectin-4的表达模式和水平，以及其介导内吞的能力，nectin-4成为了多种疾病中adcs研发的诱人靶标。
2、在癌症治疗药物研发领域，目前以nectin-4为靶点的最成功的抗肿瘤药物是enfortumab vedotin它是一种新型的、完全人源化的adc，由抗nectin-4抗体与高效微管抑制剂mmae偶联而成，能够以高亲和力结合细胞表面表达的nectin-4，随后被细胞内吞并水解释放mmae破坏微管蛋白聚合，导致有丝分裂阻滞、诱导细胞死亡。已于2019年被fda批准上市，主要用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌(最常见
3、尽管靶向nectin-4的adc药物具有广阔的应用前景，但临床上仍面临如何筛选适用于靶向nectin-4的adc药物的患者以及如何评价药物疗效等问题。此外，临床研究表明，转移病灶中nectin-4的表达经常降低或缺失。并且值得注意的是，在的治疗过程中，nectin-4表达的缺失或者较低可以预测到耐药的产生。
4、核医学分子显像技术可以从分子水平反映组织的生理、病理、代谢等功能性变化，已被广泛的应用于肿瘤膜受体和微环境中免疫检查点的显像研究中。相比于传统影像模态，具有极高灵敏度的核医学显像手段通过配合高特异性的分子探针，能够特异、准确、无创伤地反映组织器官的功能和代谢，故开发靶向nectin-4的核医学探针对nectin-4阳性实体瘤的诊断、精准定位以及疗效评估具有重要的临床意义。
5、目前报道的nectin-4靶向核医学诊疗试剂的是放射性核素89zr、18f和99mtc标记的nectin-4单克隆抗体。但该类显像剂具有分子量大，体内循环时间长，辐射剂量大；细胞膜穿透性差；靶/本底比值低等缺陷，直接将单克隆抗体应用于临床常规分子影像试剂具有一定的局限性。因此，急需开发合适的方法以评估患者在治疗前和治疗过程中nectin-4的表达水平为其诊疗方案的制定提供依据。
技术实现思路
1、有鉴于此，本专利技术要解决的技术问题在于提供靶向nectin-4的双环肽核素配体、探针及其制备方法和应用，本专利技术提供了用于nectin-4高表达肿瘤的诊断和治疗一体化的靶向nectin-4的双环肽核素配体和探针，并提供了配体和探针的制备方法和应用。
2、本专利技术提供了靶向nectin-4的双环肽核素配体，其具有如通式(1)的结构：
3、
4、其中，x为如下式(2)～式(7)所示基团中的至少一种：
5、
6、
7、r为如下式(8)～式(10)所示基团中的至少一种：
8、
9、其中，a为1～12的整数，b为1～4的整数，c为1～12的整数。
10、与现有技术中显像剂相比，本专利技术提供的小分子示踪剂相较于单抗具有合理的半衰期，更强的肿瘤渗透性、在较短的时间内给出准确的评估结果等优点，从而获得更准确的技术效果。
11、进一步地，a为3～8的整数，b为1～3的整数，c为4～12的整数。
12、在一些实施例中，所述x为如式(2)或式(5)所示基团；
13、所述r为如式(8)或式(9)所示基团，其中所述a为4，所述b为2。
14、在一些具体实施例中，所述靶向nectin-4的双环肽核素配体具有如式(11)或式(12)所示的结构：
15、
16、
17、本专利技术提供了所述靶向nectin-4的双环肽核素配体的制备方法，包括如下步骤：
18、步骤1、以fmoc-氨性树脂为载体，依次偶联n-乙酰-s-三苯甲基-l-半胱氨酸，脯氨酸，1-萘基丙氨酸，d型-fmoc-赖氨酸，s-三苯甲基-l-半胱氨酸，蛋氨酸，(2,2,4,6,7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基)-l-高精氨酸，组氨酸，色氨酸，丝氨酸，缩氨酸，脯氨酸，羟脯氨酸，色氨酸和s-三苯甲基-l-半胱氨酸；
19、步骤2、所述偶联的反应后，脱去d型-fmoc-赖氨酸的fmoc基团，与所述x基团和所述r基团进行偶联，获得肽树脂；
20、步骤3、所述肽树脂经裂解后获得线性多肽，所述线性多肽与1,3,5-三丙烯酰基六-1,3,5-三嗪反应后获得所述靶向nectin-4的双环肽核素配体。
21、在一些实施例中，所述经裂解后获得的线性多肽采用制备液相纯化后获得纯度大于95％的线性多肽纯品。
22、在一些实施例中，所述线性多肽与1,3,5-三丙烯酰基六-1,3,5-三嗪反应后，采用制备液相纯化并经冻干后获得所述靶向nectin-4的双环肽核素配体。
23、本专利技术提供了靶向nectin-4的双环肽核素探针，其包括放射性核素标记的所述的靶向nectin-4的双环肽核素配体或所述制备方法制得的靶向nectin-4的双环肽核素配体。
24、进一步地，所述放射性核素包括诊断用放射性核素或治疗用放射性核素，其中：
25、所述诊断用放射性核素包括68ga、64cu、18f、86y、90y、89zr、111in、99mtc、11c、123i、125i和124i中的至少一种；
26、所述治疗用放射性核素包括177lu、125i、131i、211at、111in、153sm、186re、188re、67cu、212pb、225ac、213bi、212bi和212pb中的至少一种。
27、本专利技术提供了所述的本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.靶向Nectin-4的双环肽核素配体，其特征在于，其具有如通式(1)的结构：
2.根据权利要求1所述的双环肽核素配体，其特征在于，a为3～8的整数，b为1～3的整数，c为4～12的整数。
3.根据权利要求1或2所述的双环肽核素配体，其特征在于，
4.根据权利要求1～3任一项所述的双环肽核素配体，其特征在于，其具有如式(11)或式(12)所示的结构：
5.权利要求1～4任一项所述靶向Nectin-4的双环肽核素配体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
6.靶向Nectin-4的双环肽核素探针，其特征在于，其包括放射性核素标记的权利要求1～4任一项所述的靶向Nectin-4的双环肽核素配体或权利要求5所述制备方法制得的靶向Nectin-4的双环肽核素配体。
7.根据权利要求6所述的靶向Nectin-4的双环肽核素探针，其特征在于，所述放射性核素包括诊断用放射性核素或治疗用放射性核素，其中：
8.权利要求6或7所述的靶向Nectin-4的双环肽核素探针的制备方法，其特征在于，包括：取所述放射性核素
9.如下Ⅰ～Ⅳ中的至少一项在制备肿瘤诊断试剂或治疗药物中的应用：
10.诊断试剂或治疗药物，其特征在于，包括如下①～④中的至少一项：
...【技术特征摘要】
1.靶向nectin-4的双环肽核素配体，其特征在于，其具有如通式(1)的结构：
2.根据权利要求1所述的双环肽核素配体，其特征在于，a为3～8的整数，b为1～3的整数，c为4～12的整数。
3.根据权利要求1或2所述的双环肽核素配体，其特征在于，
4.根据权利要求1～3任一项所述的双环肽核素配体，其特征在于，其具有如式(11)或式(12)所示的结构：
5.权利要求1～4任一项所述靶向nectin-4的双环肽核素配体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
6.靶向nectin-4的双环肽核素探针，其特征在于，其包括放射性核素标记的权利要求1～4任一项所述的靶向nectin-4的双环肽核素配体或权利要求5...
【专利技术属性】
技术研发人员：邓胜明，葛书山，章斌，李继会，桑士标，王燕，曹津铭，李骏鹏，贾童童，
申请(专利权)人：苏州大学附属第一医院，
类型：发明
国别省市：
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