一种盐酸特比萘芬的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种盐酸特比萘芬的制备方法，包括步骤：于缚酸剂A中，N‑甲基‑1‑萘甲胺(Ⅱ)与(E)‑1，3‑二氯丙烯(Ⅲ)经取代反应得N‑(3‑氯烯丙基‑1)‑甲基‑1‑萘甲胺(Ⅳ)反应液；将反应液中N‑(3‑氯烯丙基‑1)‑甲基‑1‑萘甲胺(Ⅳ)与3，3‑二甲基‑1‑丁炔(Ⅴ)在复合催化剂和缚酸剂B作用下缩合反应得到(E)‑N‑(6，6‑二甲基‑2‑庚烯‑4‑炔基)‑N‑甲基‑1‑萘甲胺(Ⅵ)的反应液；反应液经过氨水络合水洗处理，得油状物；之后在盐酸水溶液中成盐得到盐酸特比萘芬粗品，经重结晶得到盐酸特比萘芬。本发明专利技术的制备方法不使用有机溶剂，环境友好，成本低，操作简单，适宜工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸特比萘芬的制备方法
本专利技术涉及一种盐酸特比萘芬的制备方法，属于药物化学合成

技术介绍
盐酸特比萘芬为广谱抗真菌活性的丙烯胺类药物，可以特异性的干扰真菌细胞壁的合成，并使细胞膜破坏和死亡，从而达到杀灭或抑制真菌的作用。盐酸特比萘芬适用于手癣、足癣、体癣、甲癣以及花斑癣等。盐酸特比萘芬(TerbinafineHydrochioride)，是一种白色或类白色粉末的化学品，化学名称为(E)-N-(6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐，其结构式如下式I所示。现有技术中已有关于盐酸特比萘芬的制备方法的报道，如：中国专利文件CN110423200A提供了一种提高盐酸特比萘芬纯度的制备方法，该方法向水中加入缚酸剂，搅拌溶解后加入N-甲基-1-萘甲胺和1-氯-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔进行反应，冷却至室温；加入乙酸乙酯进行萃取，过滤后加入盐酸水溶液，搅拌、过滤得到盐酸特比萘芬粗品；之后将粗品提纯得到盐酸特比萘芬。中国专利文件CN101870655A提供了一种特比萘芬盐酸盐的制备方法，该方法将一定量的催化剂溶于有机溶剂中，加入1-氯-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔，再依次加入碱、N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐，于10-40℃进行缩合，所得产物在醇的体系中用氯化氢成盐得特比萘芬盐酸盐，通过醇水混合液重结晶得到合格产品。中国专利文件CN108017544A提供了一种特比萘芬的合成方法，该方法以水为溶剂，由一甲胺和1-氯甲基萘、1-氯-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔经过一步反应生成特比萘芬。但是，以上反应路线中，特比萘芬是在溶剂中进行反应制备得到，产生大量废液，成本高，并且所得中间产物需后处理后进行下一步反应，制备步骤复杂。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术提供了一种盐酸特比萘芬的制备方法，本专利技术的制备方法不使用有机溶剂，成本低，环境友好，操作简单，适宜工业化生产。术语说明：式Ⅰ化合物：盐酸特比萘芬，化学名称为：(E)-N-(6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐；式Ⅱ化合物：N-甲基-1-萘甲胺；式Ⅲ化合物：(E)-1，3-二氯丙烯；式Ⅳ化合物：N-(3-氯烯丙基-1)-甲基-1-萘甲胺；式Ⅴ化合物：3，3-二甲基-1-丁炔；式Ⅵ化合物：(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-1-萘甲胺；本专利技术化合物编号与结构式编号具有相同的指代关系，以结构式为依据。本专利技术的技术方案如下：一种盐酸特比萘芬的制备方法，包括步骤如下：(1)于缚酸剂A中，式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物经取代反应得到式Ⅳ化合物的反应液；反应液不经处理，直接进行下一步反应；(2)将步骤(1)所得式Ⅳ化合物的反应液，直接与式Ⅴ化合物在复合催化剂和缚酸剂B的作用下缩合反应得到式Ⅵ化合物的反应液；反应液经过氨水络合水洗处理，所得上层油状物用于下一步反应；(3)将步骤(2)所得油状物中的式Ⅵ化合物在盐酸水溶液中成盐得到盐酸特比萘芬粗品；(4)步骤(3)所得盐酸特比萘芬粗品经重结晶得到盐酸特比萘芬。根据本专利技术优选的，步骤(1)中所述缚酸剂A为正丁胺、异丁胺、三乙胺，所述的缚酸剂A与式Ⅱ化合物的摩尔比为1.2-1.4:1.0。根据本专利技术优选的，步骤(1)中所述式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物的摩尔比为1.0:1.1-1.3。根据本专利技术优选的，步骤(1)中所述取代反应的步骤为：将式Ⅱ化合物与缚酸剂A混合，控温至10-20℃向体系中滴加式Ⅲ化合物，滴加完毕后升温至50-55℃反应10-12h。根据本专利技术优选的，步骤(2)中所述复合催化剂为氯化钯、碘化亚铜、三苯基膦的混合物，其中氯化钯、碘化亚铜、三苯基膦的质量比为1:10-15:3-5，所述复合催化剂的质量为式Ⅱ化合物质量的3.0-3.5％。根据本专利技术优选的，步骤(2)中所述缚酸剂B为正丁胺、异丁胺、三乙胺，所述的缚酸剂B与式Ⅱ化合物的摩尔比为1.2-1.4:1.0。根据本专利技术优选的，步骤(2)中所述式Ⅴ化合物与式Ⅱ化合物的摩尔比为1.1-1.3:1.0。根据本专利技术优选的，步骤(2)中所述缩合反应的步骤为：将步骤(1)所得反应液降温至20-25℃，加入缚酸剂B和复合催化剂，之后向体系中滴加式Ⅴ化合物，滴加完毕后，升温至60-65℃反应20-25h。根据本专利技术优选的，步骤(2)中所述氨水络合水洗处理步骤为：将反应液浓缩至原质量的93-94％，之后向浓缩液中加入浓氨水和水进行络合洗涤0.5-1h，静置分层，得到上层油状物；所述水的加入体积与式Ⅱ化合物的质量比为3-4mL:1g；所述浓氨水的质量分数为22-25％，所述浓氨水的加入体积为式Ⅱ化合物的质量比为0.20-0.25mL:1g。根据本专利技术优选的，步骤(3)中所述成盐步骤为：向得到的油状物中加入水和浓盐酸，升温至85-90℃，成盐0.5-1h，之后降至0-5℃，过滤、用水洗涤，得到盐酸特比萘芬粗品；所述水的加入体积与式Ⅱ化合物的质量比为18-20mL:1g；所述浓盐酸的质量分数为36-38％，所述浓盐酸的加入体积为式Ⅱ化合物的质量比为0.6-0.8mL:1g。根据本专利技术优选的，步骤(4)中所述重结晶步骤为：向得到的盐酸特比萘芬粗品中加入水升温至85-90℃重结晶，降温至0-5℃过滤、用水洗涤、干燥得到盐酸特比萘芬；所述水的加入体积与盐酸特比萘芬粗品湿品的质量比为7-9mL:1g。本专利技术的反应路线如下：本专利技术的技术特点及有益效果如下：1、本专利技术以N-甲基-1-萘甲胺与(E)-1，3-二氯丙烯为原料经取代反应得到N-(3-氯烯丙基-1)-甲基-1-萘甲胺；然后N-(3-氯烯丙基-1)-甲基-1-萘甲胺与3，3-二甲基-1-丁炔经偶联缩合得到特比萘芬，特比萘芬在盐酸水溶液中成盐得到盐酸特比萘芬。本专利技术方法原料易得，成本低，制备方法简单，前两步化学合成“一锅法”即可制备得到特比萘芬。本专利技术前两步反应的原料均溶解在缚酸剂中，原料浓度高，反应转化率较高；成盐得到的盐酸特比萘芬能够完全溶解在高温条件下的水中，成盐充分，产品收率较高。2、本专利技术的制备方法不使用有机溶剂，环境友好，适宜工业化生产。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步说明，但不限于此。实施例中所述方法如无特殊说明均为常规方法；所用试剂如无特殊说明均可市购获得。实施例中的收率均为摩尔收率。实施例1一种盐酸特比萘芬的制备方法，包括步骤：(1)向反应瓶中加入50gN-甲基-1-萘甲胺(Ⅱ)和25.7g正丁胺，搅拌均匀，控温10-20℃向体系中滴加35.7g(E)-1，3-二氯丙烯(Ⅲ)，滴加完毕后升温至50-55℃，保温反应12h，TLC检测原料Ⅱ反应完全，得到N-(3-氯烯丙基-1)-甲基-1-萘甲胺(Ⅳ)反本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种盐酸特比萘芬的制备方法，包括步骤如下：/n(1)于缚酸剂A中，式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物经取代反应得到式Ⅳ化合物的反应液；反应液不经处理，直接进行下一步反应；/n

【技术特征摘要】
1.一种盐酸特比萘芬的制备方法，包括步骤如下：
(1)于缚酸剂A中，式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物经取代反应得到式Ⅳ化合物的反应液；反应液不经处理，直接进行下一步反应；



(2)将步骤(1)所得式Ⅳ化合物的反应液，直接与式Ⅴ化合物在复合催化剂和缚酸剂B的作用下缩合反应得到式Ⅵ化合物的反应液；反应液经过氨水络合水洗处理，所得上层油状物用于下一步反应；



(3)将步骤(2)所得油状物中的式Ⅵ化合物在盐酸水溶液中成盐得到盐酸特比萘芬粗品；
(4)步骤(3)所得盐酸特比萘芬粗品经重结晶得到盐酸特比萘芬。


2.根据权利要求1所述的盐酸特比萘芬的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述缚酸剂A为正丁胺、异丁胺、三乙胺，所述的缚酸剂A与式Ⅱ化合物的摩尔比为1.2-1.4:1.0。


3.根据权利要求1所述的盐酸特比萘芬的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物的摩尔比为1.0:1.1-1.3。


4.根据权利要求1所述的盐酸特比萘芬的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述取代反应的步骤为：将式Ⅱ化合物与缚酸剂A混合，控温至10-20℃向体系中滴加式Ⅲ化合物，滴加完毕后升温至50-55℃反应10-12h。


5.根据权利要求1所述的盐酸特比萘芬的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述复合催化剂为氯化钯、碘化亚铜、三苯基膦的混合物，其中氯化钯、碘化亚铜、三苯基膦的质量比为1:10-15:3-5，所述复合催化剂的质量为式Ⅱ化合物质量的3.0-3.5％。


6.根据权利要求1所述的盐酸特比萘芬的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：张博，赵卫良，杨英英，张继东，刘朝建，张春雪，庞洪莉，
申请(专利权)人：山东安弘制药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37