【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于栓塞微球，涉及一种核壳结构聚乙烯醇栓塞微球及其制备方法和应用。
技术介绍
1、目前已上市栓塞微球主要是以聚乙烯醇作为微球的骨架材料，通过在聚乙烯醇的分子链上接枝带有双键的单体，然后该单体与带有离子官能团的单体进行聚合和交联，形成带电荷的栓塞微球，从而实现可载药功能。这种单一的交联结构制备得到的微球具有一定的力学性能(强度和压缩弹性)及载药性能。这种微球内部电荷间的排斥力对微球的结构有一定的支撑作用，但当微球通过静电相互作用负载具有相反电荷的药物时，因电荷被中和，微球内部的排斥力会消失，这导致微球体积急剧收缩，进而影响药物进一步扩散到微球内部，最终导致载药量比较低。
2、cn201410232150公开了一种单一交联的聚乙烯醇栓塞微球的制备方法，该方法是以聚乙烯醇为骨架材料，先在聚乙烯醇上接枝交联剂丙烯酰胺基二甲氧基乙缩醛，得到改性后的聚乙烯醇；随后再将2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠单体及引发剂过硫酸钾及改性聚乙烯醇混合得水相，然后以四甲基乙二胺为催化剂，乙酸丁酯为溶剂，醋酸丁酸纤维素为分散剂，通过反相悬浮聚合得到微球。这种微球的压缩弹性可达50％以上，但是其负载阿霉素达到平衡所需要的时间为20min，这意味着医生在临床使用前至少需要等待20min。而且载药量只有50％左右，这会导致治疗效果不佳。
3、cn201910504935公开了一种梯度交联的聚乙烯醇栓塞微球的制备方法，该方法是以聚乙烯醇为骨架材料，直接将聚乙烯醇配置成水溶液，然后加入2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠单体、交联剂n，n-亚
4、因此，在本领域中需要进一步开发能够具有较短载药平衡时间以及具有较高载药量的栓塞微球。
技术实现思路
1、针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种核壳结构聚乙烯醇栓塞微球及其制备方法和应用。
2、为达到此专利技术目的，本专利技术采用以下技术方案：
3、一方面，本专利技术提供一种核壳结构聚乙烯醇栓塞微球的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
4、(1)聚乙烯醇与占聚乙烯醇质量的2％～8％(例如2％、3％、5％、7％或8％)的水溶性交联剂反应，得到低接枝度聚乙烯醇水溶液；
5、(2)聚乙烯醇与占聚乙烯醇质量的16％～32％(例如16％、18％、20％、25％、28％、30％或32％)的水溶性交联剂反应，得到高接枝度聚乙烯醇水溶液；
6、(3)将带离子官能团的水溶性单体、引发剂与步骤(1)得到的低接枝度聚乙烯醇水溶液混合，得到第一水相；
7、(4)将引发剂与步骤(2)得到的高接枝度聚乙烯醇水溶液混合，得到第二水相；
8、(5)将第一水相和第二水相混合，得到混合水相；
9、(6)将步骤(5)得到的混合水相加入至含有油溶性分散剂的油相中，形成油包水的反相悬浮聚合体系，进行反相悬浮聚合，得到所述核壳结构聚乙烯醇栓塞微球。
10、在本专利技术中，步骤(1)制备得到的是低接枝度聚乙烯醇水溶液，步骤(2)制备得到的是高接枝度聚乙烯醇水溶液，通过这两种接枝度不同的改性聚乙烯醇的水相与油相混合进行反相悬浮聚合得到具有核壳结构的微球。
11、其中第一水相中低接枝度的改性聚乙烯醇亲水程度更高，在反向悬浮聚合形成液滴的过程中会与带离子官能团的水溶性单体分布在液滴的内部形成内核；而第二水相中高接枝度的改性聚乙烯醇亲水性相对较低，在反向悬浮聚合形成液滴的过程中会倾向于分布在液滴的表面形成外壳，从而形成具有核壳结构的液滴，再经过反应固化成具有核壳结构的微球。
12、外壳的相对高交联度，一定程度上减小了微球载药后粒径收缩程度，外壳仍然可维持相对畅通的孔道，便于药物从外壳快速进入内核，提高载药速度。
13、外壳几乎不含带离子官能团的水溶性单体，内核富含带离子官能团的水溶性单体，内外形成电荷差，负电荷药物在内核正电吸引力下，更容易进入内核，提升2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠利用率，从而进一步提升载药量。
14、这种特殊的核壳结构可以使得微球具有极快的载药速率和极高的载药量；与常规载药量(80mg-2ml微球)相比，该结构的微球1min载药量可达95％以上，最大载药量可达到150mg。
15、优选地，步骤(1)所述反应前先将聚乙烯醇加入到水中，升温至90-100℃(例如90℃、93℃、95℃、98℃或100℃)搅拌溶解形成均一的聚乙烯醇溶液。
16、优选地，所述聚乙烯醇溶液中聚乙烯醇的质量百分比浓度为12％～22％，例如12％、15％、18％、20％或22％。
17、优选地，步骤(1)和步骤(2)所述水溶性交联剂独立地选自n-(2,2-二甲氧基)-2-甲基丙烯酰胺、n-(1-羟基-2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺、n-(2,2-二甲氧基)-2-丙烯酰胺、n-(1-羟基-2,2-二甲氧基乙基)-2-甲基丙烯酰胺、n-(2,2-二甲氧基)-2-甲基丙烯酸酯、n-(1-羟基-2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酸酯、n-(2,2-二甲氧基)-2-丙烯酸酯或n-(1-羟基-2,2-二甲氧基乙基)-2-甲基丙烯酸酯中的至少一种。
18、优选地，步骤(1)所述反应在酸催化剂存在下进行。
19、优选地，所述酸催化剂为盐酸、硫酸、硝酸或对甲苯磺酸中的至少一种，优选盐酸。
20、优选地，所述酸催化剂在反应体系中的质量百分比浓度为6％～12％，例如6％、7％、8％、9％、10％、11％或12％。
21、优选地，步骤(1)所述反应的温度为20℃～30℃(例如20℃、23℃、25℃、28℃或30℃)，反应时间为10～15h(例如10h、11h、12h、13h、14h或15h)。
22、优选地，步骤(2)所述反应前先将聚乙烯醇加入到水中，升温至90-100℃(例如90℃、93℃、95℃、98℃或100℃)搅拌溶解形成均一聚乙烯醇溶液。
23、优选地，所述聚乙烯醇溶液中聚乙烯醇的质量百分比浓度为12％～22％，例如12％、15％、18％、20％或22％。
24、优选地，步骤(2)所述反应在酸催化剂存在下进行。
25、优选地，所述酸催化剂为盐酸、硫酸、硝酸或对甲苯磺酸中的至少一种，优选盐酸。
26、优选地，步骤(2)所述反应的温度为20-30℃(例如20℃、23℃、25℃、28℃或30℃)，反应时间为10-15h(例如10h、11h、12h、13h、14h或15h)。
27、优选地，步骤(3)所述带离子官能团的水溶性单体选本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种核壳结构聚乙烯醇栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的核壳结构聚乙烯醇栓塞微球的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述反应前先将聚乙烯醇加入到水中，升温至90-100℃搅拌溶解形成均一的聚乙烯醇溶液；
3.根据权利要求1或2所述的核壳结构聚乙烯醇栓塞微球的制备方法，其特征在于，步骤(1)和步骤(2)所述水溶性交联剂独立地选自N-(2,2-二甲氧基)-2-甲基丙烯酰胺、N-(1-羟基-2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺、N-(2,2-二甲氧基)-2-丙烯酰胺、N-(1-羟基-2,2-二甲氧基乙基)-2-甲基丙烯酰胺、N-(2,2-二甲氧基)-2-甲基丙烯酸酯、N-(1-羟基-2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酸酯、N-(2,2-二甲氧基)-2-丙烯酸酯或N-(1-羟基-2,2-二甲氧基乙基)-2-甲基丙烯酸酯中的至少一种。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的核壳结构聚乙烯醇栓塞微球的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述反应在酸催化剂存在下进行；
5.根据权利要求1-4中任一项所述的
6.根据权利要求1-5中任一项所述的核壳结构聚乙烯醇栓塞微球的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述带离子官能团的水溶性单体选自2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠和烯丙基磺酸钠或甲基丙烯磺酸钠中的至少一种；
7.根据权利要求1-6中任一项所述的核壳结构聚乙烯醇栓塞微球的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述引发剂为过硫酸铵、过硫酸钠和过硫酸钾中的至少一种；
8.根据权利要求1-7中任一项所述的核壳结构聚乙烯醇栓塞微球的制备方法，其特征在于，步骤(5)所述第二水相的质量为第一水相质量的5％-20％；
9.根据权利要求1-8中任一项所述制备方法制备得到的核壳结构聚乙烯醇栓塞微球。
10.一种载药微球，其特征在于，所述载药微球包括如权利要求9所述的核壳结构聚乙烯醇栓塞微球以及负载的药物。
...【技术特征摘要】
1.一种核壳结构聚乙烯醇栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的核壳结构聚乙烯醇栓塞微球的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述反应前先将聚乙烯醇加入到水中，升温至90-100℃搅拌溶解形成均一的聚乙烯醇溶液；
3.根据权利要求1或2所述的核壳结构聚乙烯醇栓塞微球的制备方法，其特征在于，步骤(1)和步骤(2)所述水溶性交联剂独立地选自n-(2,2-二甲氧基)-2-甲基丙烯酰胺、n-(1-羟基-2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺、n-(2,2-二甲氧基)-2-丙烯酰胺、n-(1-羟基-2,2-二甲氧基乙基)-2-甲基丙烯酰胺、n-(2,2-二甲氧基)-2-甲基丙烯酸酯、n-(1-羟基-2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酸酯、n-(2,2-二甲氧基)-2-丙烯酸酯或n-(1-羟基-2,2-二甲氧基乙基)-2-甲基丙烯酸酯中的至少一种。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的核壳结构聚乙烯醇栓塞微球的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述反应在酸催化剂存在下进...
【专利技术属性】
技术研发人员：孙宏涛，姚丽娟，刘梅芳，杨柳鸿，张昌中，孙蓬，
申请(专利权)人：科睿驰深圳医疗科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：
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