【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、眼睛是一个非常复杂的器官，具有不同的特化细胞和组织。虽然局部疾病和全身性疾病可能影响眼睛的不同区域，但是眼睛的解剖结构以及视网膜和视神经的复杂生理结构使有效药物的开发面临挑战。
2、眼睛分为两部分，称为前段(眼睛前部)和后段(眼睛后部)。眼睛的前段是指角膜、结膜、前巩膜(巩膜在角膜缘处向前过渡成为角膜的部分)、虹膜、睫状体、房水和晶状体。眼睛的后段(也称为眼后段)包括前玻璃体膜和膜后结构、后巩膜(巩膜向后过渡成为视神经硬膜的部分)、玻璃体(包括玻璃体液和膜)、视网膜、黄斑、脉络膜和视神经。后段占眼睛的三分之二。视力障碍和不可逆失明的主要原因是与眼后段相关的疾病。
3、局部制剂(例如滴眼液)是侵入性最低的眼部药物施用途径。局部施用是治疗眼前段疾病的主要方法。然而，避免病原体进入的眼屏障也阻碍了药物递送，甚至药物无法递送到前段。此外，眨眼和泪膜翻转的目的是冲走异物，保持前段表面光滑清晰，但是这也限制了药物的停留时间。此外，角膜上皮紧密排列，基质的亲脂性不同，也阻碍了药物进入后段(参见awwad等人，“principles of pharmacology in the eye”,british journal ofpharmacology-2017，第174卷第23期，第4205至4223页)。此外，眼睛中房水流动的方向(睫状体到前房角)与通过局部途径的药物递送方向相反。
4、即使在药物可以到达眼后段的情况下，也可能通过扩散到前房或通过血-视网膜屏障从玻璃体腔中排出。所有这些都使得通
5、主要的后段眼病包括病理性新生血管和异位增殖、萎缩和神经细胞死亡、炎症和感染以及脱落。通常与这些症状相关的疾病和病症包括黄斑变性(即年龄相关性黄斑变性)、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、视网膜色素变性、黄斑水肿、青光眼、后葡萄膜炎、眼内炎、眼损伤和全身性疾病(例如病毒感染、关节炎和红斑痤疮)的眼部表现。
6、许多这些疾病都会经历症状和严重程度不同的不同阶段。在疾病发展的某些早期阶段，不推荐侵入性治疗，患者只需接受随访和/或他们接受口服(或全身性服用或在其他情况下通过任何其他途径服用)的某些维生素和抗氧化剂，以减缓部分由氧化应激引起的疾病进展。然而，如果在这些疾病的早期阶段就构想出更具针对性的治疗方法，患者就不会发展到晚期病变。
7、这就是年龄相关性黄斑变性(简称amd)的特殊情况。在这种疾病中，氧化应激和炎症反应的增加会导致视网膜细胞死亡。amd是一种神经退行性的复杂疾病，具有多重影响视网膜的病因，导致中心视力进行性的且不可逆的丧失。amd和糖尿病性视网膜病变是失明的主要原因之一。amd是一种目前不可避免的疾病，是50岁以上人群失明的主要原因，影响着全球数百万人。而且，它还是一种无药可治的疾病。如前所述，在早期阶段，除了维生素和抗氧化剂之外，没有其他特殊的治疗方法。在疾病的晚期，amd分为两种类型：湿性amd和干性amd。湿性黄斑变性与视网膜中血管的异常生长有关，血管可能渗漏血液，可能导致感光细胞损伤和视网膜脱落。批准用于晚期湿性amd的药物包括某些抗体，例如贝伐单抗和雷珠单抗的玻璃体内注射，这些药物旨在减缓疾病的进展。对于特征为黄斑视网膜细胞大量萎缩的干性amd，尚未发现有效且最终获得批准的特效治疗方法。
8、准确地说，糖尿病性视网膜病变(简称dr)可以观察到类似的情况，其是糖尿病最常见的并发症，并且仍然是发达国家工作年龄个体失明的主要原因。尽管它被认为是一种微循环疾病，但是在dr的早期阶段，仍会发生神经变性(参见simó等人代表europeanconsortium for early treatment of diabetic retinopathy(eurocondor).“neurodegeneration is an early event in diabetic retinopathy:therapeuticimplications”,br.j.ophthalmol.–2012，第96卷，第1285页至1290页)。
9、对于所有这些后段疾病而言，这种“无药可治”的状态具有挑战性。首先，由于眼中天然的血视网膜屏障，抗氧化剂的全身施用的缺点是难以到达靶点(即后段)。因此，通常难以延缓疾病进展。第二，在已经施加了玻璃体内注射的晚期，除了相关的危险副作用之外，治疗费用还很昂贵，而且在许多情况下，患者依从性较(非常)低(即，人们不再去看医生并中断治疗，因为人们讨厌在眼睛里注射，而且还因为虽然减缓了一些恶化情况，但是也增加了疼痛和风险)。
10、关于治疗后段病症或疾病的可能药物，已经公开了将氧化铈纳米颗粒(氧化铈纳米颗粒或氧化铈np)用于玻璃体内注射，以治疗青光眼、年龄相关性黄斑变性(干性和湿性)和糖尿病性视网膜病变等疾病。因此，在美国专利us7347987b2中，公开了施用氧化铈纳米颗粒以抑制活性氧物质(ros)和促进视网膜神经元的寿命。数据是在大鼠玻璃体内注射粒径和三维形式未知的氧化铈纳米颗粒后得出的。尽管提到了1nm至10nm的超细颗粒，还提到了局部施用，但是没有提供数据。
11、在公开号为us2011111007的美国专利申请中，公开了使用氧化铈纳米颗粒降低、抑制或逆转眼后段疾病中新生血管形成或视网膜细胞变性的速率。该专利公开了通过玻璃体内注射施用未知尺寸的氧化铈纳米颗粒进行amd小鼠模型的体内实验(实施例2)。us2011111007大致公开了尺寸为1nm至10nm的氧化铈纳米颗粒。尽管提到了局部施用，但是没有提供数据。
12、尽管该文献提出了将局部施用作为常规施用方式，但是没有确切地公开实例，这正是因为局部施用不是向后段施用药物的常规途径。
13、事实上，根据最新的现有技术，要将氧化铈纳米颗粒的使用转化为临床实践并改善眼用领域中对患者的治疗，还需要应对新的挑战：开发水溶性氧化铈纳米颗粒；开发对眼表更具渗透性的氧化铈纳米颗粒，从而通过侵入性较低的施用途径施用其，而非通过玻璃体内注射进行施用(参见maccarone等人，2019，ophtalmic applications of ceriumoxide nanoparticles.nanoceria in ophthalmology)。为了本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式(I)的单晶单氧化铈纳米颗粒：
2.根据权利要求1所述应用的式(I)的单晶单氧化铈纳米颗粒，其中，通过透射电子显微镜和X射线衍射测量，所述晶体直径为3.0nm至3.5nm。
3.一种水性胶体悬浮液，包含权利要求1至2中任一项所定义的式(I)的单晶单氧化铈纳米颗粒和药学上可接受的柠檬酸盐，其应用于治疗眼后段的病症或疾病，其中，所述治疗包括施用局部眼用剂量的水性胶体悬浮液。
4.根据权利要求3所述应用的水性胶体悬浮液，其中，所述药学上可接受的柠檬酸盐选自碱金属盐和碱土金属盐。
5.根据权利要求4所述应用的水性胶体悬浮液，其中，所述药学上可接受的柠檬酸钠盐是柠檬酸钠。
6.根据权利要求3至5中任一项所述应用的水性胶体悬浮液，其中，所述局部眼用剂量为每只眼睛1微克氧化铈/天至250微克氧化铈/天。
7.根据权利要求3至6中任一项所述应用的水性胶体悬浮液，其是滴眼液胶体悬浮液。
8.根据权利要求1至7中任一项所述应用的式(I)的单晶单氧化铈纳米颗粒或包含所述纳米颗粒的水性胶体悬浮液，其中，所述眼后段病
9.根据权利要求1至8中任一项所述应用的式(I)的单晶单氧化铈纳米颗粒或包含所述纳米颗粒的水性胶体悬浮液，其中，所述眼后段疾病是选自以下的视网膜病变和/或脉络膜病变：视网膜血管病变、黄斑病变、遗传性眼底营养不良、特发性脉络膜视网膜病变、中心性浆液性视网膜病变、全身性脉络膜营养不良及其组合。
10.根据权利要求9所述应用的式(I)的单晶单氧化铈纳米颗粒或包含所述纳米颗粒的水性胶体悬浮液，其中，所述视网膜血管病变选自：糖尿病性视网膜病变、糖尿病性视乳头病变、非糖尿病性视网膜病变、眼部缺血综合征、高血压性视网膜病变、地中海贫血性视网膜病变、Coats综合征、Eales综合征、放射性视网膜病变、日光性视网膜病变、远达性视网膜病变、息肉样脉络膜血管病变(PCV)、视网膜大动脉瘤、视网膜微动脉瘤、白血病性视网膜病变、视网膜缺血、慢性视网膜病变及其组合。
11.根据权利要求9所述应用的式(I)的单晶单氧化铈纳米颗粒或包含所述纳米颗粒的水性胶体悬浮液，其中，所述黄斑病变选自：年龄相关性黄斑变性(AMD)、出血性AMD、视网膜血管瘤增生、息肉样脉络膜血管病变、家族性显性玻璃膜疣、全层黄斑裂孔、黄斑视网膜前膜、黄斑毛细血管扩张、赛璐玢黄斑病或黄斑褶皱、近视性黄斑病变、视网膜静脉血栓形成后的渗出性黄斑病变、急性黄斑神经视网膜病变、黄斑囊样病变、黄斑水肿、视网膜血管样条纹症、脉络膜褶皱、低眼压性黄斑病变及其组合；其中，遗传性眼底病变选自由以下组成的组：视网膜色素变性；非典型性视网膜色素变性，包括Usher综合征、白点状视网膜炎、Leber先天性黑蒙、视锥细胞营养不良、视杆细胞营养不良、Bietti结晶样视网膜变性、青少年黄斑营养不良、所有类型的黄斑营养不良、Stargardt病或眼底黄斑、Usher综合征及其组合。
12.根据权利要求1至8中任一项所述应用的式(I)的单晶单氧化铈纳米颗粒或包含所述纳米颗粒的水性胶体悬浮液，其中，所述眼后段病是选自由以下组成的组的玻璃体液病变：黄斑下和玻璃体出血、星状玻璃体变性、玻璃体脱落、眼漂浮物或飞蚊症、遗传性玻璃体视网膜病变、Stickler综合征或Wagner综合征及其组合。
13.根据权利要求1至8中所述应用任一项的式(I)的单晶单氧化铈纳米颗粒或包含所述纳米颗粒的水性胶体悬浮液，其中，所述眼后段病是选自由以下组成的组的视神经病变：视神经萎缩、视神经炎、视神经视网膜炎、缺血性神经病变、遗传性视神经病变、中毒性弱视或营养性视神经病变、高眼压症、原发性青光眼、继发性青光眼、与青光眼相关的虹膜角膜内皮综合征、头部玻璃膜疣或视盘玻璃膜疣、视盘水肿及其组合。
14.一种药物或兽药组合物，其包括：
15.根据权利要求14所述的药物或兽药组合物，其是局部眼用水性胶体悬浮液。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.式(i)的单晶单氧化铈纳米颗粒：
2.根据权利要求1所述应用的式(i)的单晶单氧化铈纳米颗粒，其中，通过透射电子显微镜和x射线衍射测量，所述晶体直径为3.0nm至3.5nm。
3.一种水性胶体悬浮液，包含权利要求1至2中任一项所定义的式(i)的单晶单氧化铈纳米颗粒和药学上可接受的柠檬酸盐，其应用于治疗眼后段的病症或疾病，其中，所述治疗包括施用局部眼用剂量的水性胶体悬浮液。
4.根据权利要求3所述应用的水性胶体悬浮液，其中，所述药学上可接受的柠檬酸盐选自碱金属盐和碱土金属盐。
5.根据权利要求4所述应用的水性胶体悬浮液，其中，所述药学上可接受的柠檬酸钠盐是柠檬酸钠。
6.根据权利要求3至5中任一项所述应用的水性胶体悬浮液，其中，所述局部眼用剂量为每只眼睛1微克氧化铈/天至250微克氧化铈/天。
7.根据权利要求3至6中任一项所述应用的水性胶体悬浮液，其是滴眼液胶体悬浮液。
8.根据权利要求1至7中任一项所述应用的式(i)的单晶单氧化铈纳米颗粒或包含所述纳米颗粒的水性胶体悬浮液，其中，所述眼后段病症或疾病选自由以下组成的组：视网膜和/或脉络膜病变、玻璃体液病变、后巩膜病变、眼内肿瘤、视神经病变及其组合。
9.根据权利要求1至8中任一项所述应用的式(i)的单晶单氧化铈纳米颗粒或包含所述纳米颗粒的水性胶体悬浮液，其中，所述眼后段疾病是选自以下的视网膜病变和/或脉络膜病变：视网膜血管病变、黄斑病变、遗传性眼底营养不良、特发性脉络膜视网膜病变、中心性浆液性视网膜病变、全身性脉络膜营养不良及其组合。
10.根据权利要求9所述应用的式(i)的单晶单氧化铈纳米颗粒或包含所述纳米颗粒的水性胶体悬浮液，其中，所述视网膜血管病变选自：糖尿病性视网膜病变、糖尿病性视乳头病变、非糖尿病性视网膜病变、眼部缺血综合征、高血压性视网膜病变、地中海贫血性视网膜病变、coats综合征、eales综合征、放射性视网膜病变、日光性视网膜病变、远达性视网膜病...
【专利技术属性】
技术研发人员：V·弗兰科·蓬特斯，E·卡萨尔斯·梅卡达尔，M·A·萨帕塔·维克多利，A·萨拉斯·托拉斯，A·杜阿里·皮克，A·巴迪亚·佩雷斯，J·加西亚·阿鲁米，
申请(专利权)人：瓦尔德西布伦大学医院基金会研究所，
类型：发明
国别省市：
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