【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、重组腺相关病毒(raav)由于其转导分裂细胞和非分裂细胞的能力、其作为游离dna在受感染细胞中的长期持久性以及其低免疫原性而在治疗性应用中广泛用作用于基因递送的载体。这些特性使其对于在治疗应用方面的应用(如基因疗法)是有吸引力的。然而，需要显著改善现有aav血清型的性能，以在全身递送到受试者时选择性地并且特异性地在不同细胞类型中表达。当aav必须在中枢神经系统(cns)中表达时，这种需要尤为迫切。
技术实现思路
1、本文公开了通过在非人灵长类动物(nhp)中进行迭代的多轮选择来工程化地转导到衣壳结构中的raav，其产生在cns中测量时转导增加的变体。
2、本专利技术提供了具有向cns的广泛转导的raav。
3、一方面，本专利技术提供了肽插入序列，其包括表1、图1-3和/或式i中的任一个中阐述的氨基酸序列或由其组成。
4、本专利技术的另一方面是经修饰的衣壳蛋白，其中具有包括表1、图1-3和/或式i中的任一个中阐述的氨基酸序列或由其组成的肽插入的aav衣壳蛋白的特征在于受试者中的cns转导增加。
5、此外，本公开还包含药物组合物，这些药物组合物包括具有包括表1、图1-3和/或式i中的任一个中阐述的氨基酸序列或由其组成的肽插入的raav以及药学上可接受的赋形剂。
6、本文所公开的方面提供了治疗受试者的疾病或病状的方法，这些方法包括施用治疗有效量的包括本公开的aav衣壳蛋白或aav衣壳的药物调配物。在一些实施例中，
7、本专利技术的其它方面将因随后的具体实施方式和权利要求显而易见。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种AAV衣壳蛋白，其包括如表1或图1-3中提供的序列。
2.一种AAV衣壳蛋白，其包括式I的插入序列：
3.根据权利要求2所述的AAV衣壳蛋白，其中X1为A；并且X2为Q。
4.根据权利要求2所述的AAV衣壳蛋白，其中X3为L。
5.根据权利要求2所述的AAV衣壳蛋白，其中X3为N。
6.根据权利要求2所述的AAV衣壳蛋白，其中X4为K。
7.根据权利要求2所述的AAV衣壳蛋白，其中X5为S。
8.根据权利要求2所述的AAV衣壳蛋白，其中X6为V。
9.根据权利要求1所述的AAV衣壳蛋白，其中所述序列选自AQLNTTKSVMQ(SEQ ID NO:2)、AQLNTTKPTDR(SEQ ID NO:3)、AQLNTTKPTVG(SEQ ID NO:4)、AQLNTTKPSPG(SEQ ID NO:5)、AQLNTTKPTGP(SEQ ID NO:6)、AQLNTTKPTAG(SEQ ID NO:7)、AQLNTTKPVAG(SEQ ID NO:8)、AQLNTTKNITQ(SEQ
10.一种AAV衣壳蛋白，其包括包含选自以下的插入序列的AAV衣壳蛋白：LNTTKSV(SEQID NO:41)、LNTTKPT(SEQ ID NO:42)、LNTTKPS(SEQ ID NO:43)、LNTTKPV(SEQ ID NO:44)、LNTTKNI(SEQ ID NO:45)、LNTTKPI(SEQ ID NO:46)、NNTTKPI(SEQ ID NO:47)、LNTTKNM(SEQID NO:48)、LNTTKPR(SEQ ID NO:49)、LNTTKNV(SEQ ID NO:50)、LNTTKQM(SEQ ID NO:51)、LNTTKPQ(SEQ ID NO:52)、LNTTKIT(SEQ ID NO:53)、LNTTKLH(SEQ ID NO:54)、LNTTKNG(SEQID NO:55)、VNTTKPI(SEQ ID NO:56)、MNTTKPI(SEQ ID NO:57)、LNTTKPL(SEQ ID NO:58)、TNTTKPI(SEQ ID NO:59)和LNTTKSF(SEQ ID NO:60)。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的AAV衣壳蛋白，其中所述AAV为AAV9。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的AAV衣壳蛋白，其中所述AAV提供在SEQ ID NO:1中。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的AAV衣壳，其中插入介于氨基酸588与氨基酸589之间。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种aav衣壳蛋白，其包括如表1或图1-3中提供的序列。
2.一种aav衣壳蛋白，其包括式i的插入序列：
3.根据权利要求2所述的aav衣壳蛋白，其中x1为a；并且x2为q。
4.根据权利要求2所述的aav衣壳蛋白，其中x3为l。
5.根据权利要求2所述的aav衣壳蛋白，其中x3为n。
6.根据权利要求2所述的aav衣壳蛋白，其中x4为k。
7.根据权利要求2所述的aav衣壳蛋白，其中x5为s。
8.根据权利要求2所述的aav衣壳蛋白，其中x6为v。
9.根据权利要求1所述的aav衣壳蛋白，其中所述序列选自aqlnttksvmq(seq id no:2)、aqlnttkptdr(seq id no:3)、aqlnttkptvg(seq id no:4)、aqlnttkpspg(seq id no:5)、aqlnttkptgp(seq id no:6)、aqlnttkptag(seq id no:7)、aqlnttkpvag(seq id no:8)、aqlnttknitq(seq id no:9)、aqlnttkptsf(seq id no:10)、aqlnttkptps(seq id no:11)、mannttkpiaq(seq id no:12)、aqlnttkpiaq(seq id no:13)、aqlnttkptsy(seq idno:14)、aqlnttknmtq(seq id no:15)、aqlnttkprde(seq id no:16)、aqlnttkptaq(seq idno:17)、aqlnttknvtq(seq id no:18)、qtnnttkpiaq(seq id no:)、aqlnttkqmnq(seq idno:19)、aqlnttkhvdq(seq id no:20)、aqlnttkqidq(seq id no:21)、valnttkpiaq(seq idno:22)、amtnttkpiaq(seq id no:23)、aqlnttkpanq(seq id no:24)、aqlnttknvnq(seq idno:25)、aqlnttkpvva(seq id no:26)、aqlnttkpqnq(seq id no:27)、aqlnttkpqlq(seq idno:28)、aqlnttkitdq(seq id no:29)、aqlnttklhdq(seq id no:30)、aqlnttkngyq(seq idno:31)、anvnttkpiaq(seq id no:32)、eqmnttkpiaq(seq id no:33)、aqlnttkplqf(seq idno:34)、aqlnttkpssg(seq id no:35)、aqlnttkpvmq(seq id no:36)、aqlnttkplaq(seq idno:37)、titnttkpiaq(seq id no:38)、aqlnttksfgq(seq id no:39)、aqlnttkptaq(seq idno:116)和aqlnttkptts(seq id no:117)。
10.一种aav衣壳蛋白，其包括包含选自以下的插入序列的aav衣壳蛋白：lnttksv(seqid no:41)、lnttkpt(seq id no:42)、lnttkps(seq id no:43)、lnttkpv(seq id no:44)、lnttkni(seq id no:45)、lnttkpi(seq id no:46)、nnttkpi(seq id no:47)、lnttknm(seqid no:48)、lnttkpr(seq id no:49)、lnttknv(seq id no:50)、lnttkqm(seq id no:51)、lnttkpq(seq id no:52)、lnttkit(seq id no:53)、lnttklh(seq id no:54)、lnttkng(seqid no:55)、vnttkpi(seq id no:56)、mnttkpi(seq id no:57)、lnttkpl(seq id no:58)、tnttkpi(seq id no:59)和lnttksf(seq id no:60)。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的aav衣壳蛋白，其中所述aav为aav9。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的aav衣壳蛋白，其中所述aav提供在seq id no:1中。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的aav衣壳，其中插入介于氨基酸588与氨基酸589之间。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的aav衣壳蛋白，其中所述aav衣壳蛋白的60个拷贝组装到aav衣壳中。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的aav衣壳蛋白，其中所述aav衣壳蛋白存在于所述aav衣壳的vp1、vp2和vp3中。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的aav衣壳蛋白，其中所述aav衣壳蛋白的特征在于以下中的至少一者：当在全身递送给受试者的情况下在所述受试者的cns中测量时，转导效率增加。
17.根据权利要求10至16中任一项所述的aav衣壳蛋白，其中所述aav衣壳蛋白进一步包括包含a589n和/或q590p的氨基酸取代。
18.一种aav衣壳，其包括根据权利要求1至17中任一项所述的aav衣壳蛋白。
19.根据权利要求18中任一项所述的aav衣壳，其中所述aav衣壳是嵌合的。
20.根据权利要求18至19中任一项所述的aav衣壳，其是分离的和纯化的。
21.根据权利要求18至20中任一项所述的aav衣壳，其被调配成用于全身施用以治疗所述cns的疾病或病状的药物调配物，所述药物调配物进一步包括药学上可接受的载剂。
22.根据权利要求1至17中任一项所述的aav衣壳蛋白，其中所述衣壳蛋白在所述cns中表达。
23.根据权利要求22所述的aav衣壳蛋白，其中所述cns包括选自以下的细胞类型：神经元、少突胶质细胞、星形胶质细胞和脑血管细胞。
24.根据权利要求22至23中任一项所述的aav衣壳蛋白，其中所述cns包括选自以下的组...
【专利技术属性】
技术研发人员：N·C·弗利扎尼，N·S·戈登，T·E·桑德伯格，B·G·韦勒，
申请(专利权)人：卡西达公司，
类型：发明
国别省市：
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