一种子宫内膜癌的预后方法技术

本发明专利技术提供了一种子宫内膜癌的预后方法，所述方法包括确定来自女性生殖道的子宫液样品中下列蛋白质

【技术实现步骤摘要】
一种子宫内膜癌的预后方法
[0001]本申请是分案申请，其原申请的国际申请号为
PCT/EP2018/069841
，中国国家申请号为
201880049974.5
，申请日为
2018
年7月
20
日，专利技术名称为“作为子宫内膜癌的标志物的
CTNB1”。
[0002]本申请要求
2017
年7月
21
日提交的欧洲专利申请
EP17382483.0
的权益
。


[0003]本专利技术涉及子宫内膜癌的诊断和预后
。

技术介绍

[0004]在发达国家，子宫内膜癌
(EC)
是女性生殖道最常见的浸润性肿瘤，也是女性第四常见的癌症，
2017
年美国共诊断
61380
例，估计死亡
10920
人
。
目前，
70
％的
EC
病例是在疾病早期诊断的，此时肿瘤仍然局限于子宫内膜内，与
96
％的5年生存率相关
。
然而，
30
％的
EC
患者仅在与5年生存率急剧下降相关的疾病晚期被诊断，已经存在肌层浸润和
/
或淋巴结感染时5年生存率下降到
67
％，而在远端转移的情况中5年生存率下降到
18
％
。
因此，改善早期诊断是适当管理
EC
和降低与该疾病相关的死亡率的主要问题
。
[0005]像被诊断为
EC
的女性中的
93
％出现的异常阴道出血这样的症状的存在有助于早期发现
EC
患者
。
然而，许多其他良性疾病也产生类似的症状
。
对子宫内膜良性病变的患者和患有
EC
的患者的辨别只有在冗长的诊断过程后才能实现，该过程包括盆腔检查和经阴道超声检查，以及随后的对子宫内膜活检进行的确认性组织病理学检查
。
在这一过程中使用的优选活检被称为子宫抽吸和
/
或移液管活检，是通过从子宫腔内微创抽吸子宫内膜液获得的
。
由于目前对子宫抽吸物的诊断程序依赖于细胞物质的存在，因此，遗憾的是，该过程具有的诊断失败和相关的不充分采样率分别为8％和
15
％
。
该比例在绝经后妇女中增加到
12
％和
22
％
。
在那些情况中，需要在宫腔镜引导下进行活检，而这种侵入性技术会增加并发症的风险，包括子宫穿孔
、
出血和对其他器官可能的伤害
。
[0006]到目前为止，已经进行很多研究来鉴定
EC
蛋白生物标志物，主要是在组织和血清样品中
(
例如，参见
DeSouza LV
等，“Endometrial cancer biomarker discovery and verification using differentially tagged clinical samples with multidimensional liquid chromatography and tandem mass spectrometry”，
Mol Cell Proteomics MCP
‑
2007,
第6卷
1170
–8页，或
Kemik P
等，“Diagnostic and prognostic values of preoperative serum levels of YKL
‑
40,HE
‑
4 and DKK
‑
3 in endometrial cancer”，
Gynecol Oncol
‑
2016
；第
140
卷，
64
–9页
)。
它们都没有转化为临床应用
。
[0007]尽管活检应该提供有关肿瘤组织学和肿瘤分级的信息，以有助于
EC
患者的风险分层，并指导手术分期，然而，不幸的是，可供检查的细胞数量有限，并且病理解释中观察者间具有高度的变异性，由此导致活检和最终的子宫切除术标本之间的
EC
组织分型和等级的不一致性为
40
‑
50
％
。
因此，敏感
、
特异且可重复的生物标志物
(
其改进
EC
肿瘤的组织学类型和分级的诊断
、
预后和术前评估
)
对于正确管理
EC
患者和降低与该疾病相关的死亡率和发病
率至关重要
。
[0008]在
EC
的亚型或各种表现形式中，子宫内膜样子宫内膜癌
(EEC)
是
EC
中最常见的组织学类型，与非子宫内膜样
EC
病例
(NEEC)
相比，预后良好
。NEEC
占所有
EC
病例的约
20
％，但占
EC
复发和死亡则超过
50
％
。
在
NEEC
中，浆液性
EC(SEC)
是最常见的亚型
。
对于这两种结果不同的组织学的鉴别，目前还没有可行的检验方法
。
[0009]总之，尽管已经做了很多努力，仍然需要具有高敏感性和特异性的生物标志物对子宫内膜癌进行诊断乃至预后，特别是需要用于临床实践的生物标志物
。

技术实现思路

[0010]本专利技术人已经确定，在由子宫液分离的外泌体中可检测到的某些蛋白质标志物为子宫内膜癌
(EC)
提供了有价值的诊断信息
。
许多这些蛋白质在未分离外泌体级分的子宫液中得到证实
。
因此，这些蛋白质是有意义的诊断生物标志物，在子宫液中进行分析时，该标志物可以在
EC
和非癌症对照之间进行高敏感性和特异性的鉴别
。
[0011]另外，本专利技术人已经确定，在所述子宫液中，以及在所述子宫液的外泌体级分中检测到的一些蛋白质是子宫内膜癌
(EC)
的有意义的预后生物标志物
。
这些蛋白至允许以高敏感性和高特异性区分子宫内膜癌的亚型，从而使这些亚型中假阳性和假阴性分类的风险最小化
。
[0012]此外，作为在没有侵入性实践的情况下获得的样品中
(
例如在子宫液样品中
)
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种子宫内膜癌
(EC)
的预后方法，所述方法包括确定来自女性生殖道的子宫液样品中下列蛋白质
PIGR、VIME、CTNB1、CAYP1、SG2A1、WFDC2、CADH1、CD44、LEG3、LEG1、CAPG、AGR2、BCAM、PODXL、MMP9、CD59、CLD6、IF2B3、PLD3
和
MX1
中的一种或多种的表达水平
。2.
一种根据预后决定或推荐是否对患有子宫内膜癌的受试者启动医学方案的方法，该方法包括以下步骤：
a)
体外确定来自受试者的女性生殖道的子宫液样品中选自由
PIGR、VIME、CTNB1、CAYP1、SG2A1、WFDC2、CADH1、CD44、LEG3、LEG1、CAPG、AGR2、BCAM、PODXL、MMP9、CD59、CLD6、IF2B3、PLD3、MX1
组成的组的一种或多种蛋白质的表达水平，以及可选地
XPO2、PRDX1、CLIC1、PDIA1、KPYM、ENOA、GSTP1、GTR1、CH10、MIF、PEBP1、TPIS、NGAL
和
LDHA
中的一种或多种蛋白质的表达水平；和
b)
如果测试样品中
PIGR、VIME、CTNB1、CAYP1、SG2A1、WFDC2、CADH1、CD44、LEG3、LEG1、AGR2、BCAM、PODXL、MMP9、CD59、CLD6、IF2B3、PLD3、MX1
的蛋白质水平高于参考对照的水平，且
CAPG
低于参考对照的水平，则通过区分
EEC
和
NEEC
来确定所述
EC
的预后；其中：
i)
如果受试者被诊断为患有内宫内膜癌或怀疑患有子宫内膜癌，且受试者被鉴别诊断为患有
EEC
，则推荐启动用于
EEC
的医疗方案；
ii)
如果受试者被诊断患有子宫内膜癌或怀疑患有子宫内膜癌，且受试者被鉴别诊断为患有
NEEC
，则推荐启动用于
NEEC
的医疗方案；并且通过确定测试样品中的标志物水平，技术人员还能够确定能被推荐的最合适的疗法，因为样品中检测到的水平可反映疾病的范围
。3.
一种通过鉴别诊断
NEEC
和
EEC
来鉴别怀疑患有子宫内膜癌的受试者并进一步鉴别
EC
亚型的方法，该方法包括：
a)
体外确定来自受试者的女性生殖道的子宫液样品中选自由
PIGR、VIME、CTNB1、CAYP1、SG2A1、WFDC2、CADH1、CD44、LEG3、LEG1、CAPG、AGR2、BCAM、PODXL、MMP9、CD59、CLD6、IF2B3、PLD3、MX1
组成的组的一种或多种蛋白质的表达水平；以及可选地
XPO2、PRDX1、CLIC1、PDIA1、KPYM、ENOA、GSTP1、GTR1、CH10、MIF、PEBP1、TPIS、NGAL
和
LDHA
中的一种或多种蛋白质的表达水平；和
b)
将步骤
(a)
的水平与参考对照的水平进行比对，其中如果对于
PIGR、VIME、CTNB1、CAYP1、SG2A1、WFDC2、CADH1、CD44、LEG3、LEG1、AGR2、BCAM、PODXL、MMP9、CD59、CLD6、IF2B3、PLD3、MX1
而言步骤
(a)
中确定的水平高于参考对照的水平，且
CAPG
的水平低于参考对照的水平，则表明受试者怀疑患有
NEEC
和患有
EEC。4.
如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，确定
PIGR
的表达水平
。5.
如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述子宫液样品是来自女性生殖道的子宫抽吸液样品
。6.
如前述权利要求中任一项...

【专利技术属性】
技术研发人员：E，
申请(专利权)人：瓦尔德西布伦大学医院基金会研究所，
类型：发明
国别省市：