制备注射用磷霉素钠的新方法技术

本发明专利技术涉及一种制备注射用磷霉素钠的新方法，包括以下步骤：１）在搅拌情况下，向蒸馏水中加入氢氧化钠，继续搅拌，加入左盐，保温；２）将步骤１）得到的料液静置、分层，收集下层的钠盐液；３）向钠盐液中滴加柠檬酸饱和溶液，加入活性炭继续搅拌，过滤除炭；４）将步骤３）得到的滤液除菌过滤后，滴加到装有经脱色、除菌过滤的无水乙醇的三颈瓶中，保温，有结晶析出，过滤分离固液混合物，用经脱色、除菌过滤的无水乙醇洗涤滤饼，得注射用磷霉素钠湿品；５）将所述的注射用磷霉素钠湿品干燥至恒重，得注射用磷霉素钠。本发明专利技术具有以下优点：工艺简单，操作方便；节能；减小了质量控制的难度；节约生产区域，提高资源利用率；减少在产资金；减低生产成本。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及制药领域，具体涉及。
技术介绍
磷霉素钠(以下简称磷霉素钠)是一种新 型广谱抗菌素，其PH在9 10. 5之间，为减小临床使用上对血管的刺激，消除不良反 应，需向其中加入一定比例的柠檬酸，使pH在6. 5 8. 5之间，形成注射用磷霉素钠。 IR 2S_ (-)-顺-1，2-环氧丙基磷酸-R- ( + ) - α -苯乙胺盐(以下简称左磷右胺盐或者左 盐)是Glamkowski法化学合成磷霉素钠过程中的一种重要的中间体。注射用磷霉素钠的生 产过程主要包括如下3个步骤1)生产磷霉素钠无菌粉左盐与氢氧化钠的水溶液反应生 成磷霉素钠与右旋-α -苯乙胺，将反应混合物静置后，分层，下层为磷霉素钠的水溶液(以 下简称钠盐液)，经活性炭脱色，除菌过滤，加入到一定比例的经脱色、除菌过滤的无水乙醇 中，析出磷霉素钠结晶，过滤分离，用一定比例的经脱色、除菌过滤的无水乙醇洗涤滤饼，然 后干燥，得到磷霉素钠无菌粉；2)生产柠檬酸无菌粉柠檬酸溶于水后，经活性炭脱色，除 菌过滤，降温析出结晶，过滤分离，干燥，得到柠檬酸无菌粉；3)生产注射用磷霉素钠将磷 霉素钠无菌粉与一定比例的柠檬酸无菌粉混合均勻，即得到注射用磷霉素钠。上述方法中存在如下6个方面的缺陷(1)耗能高生产柠檬酸无菌粉的脱色、重 结晶、固液分离、干燥、包装容器灭菌过程都要耗能，采用机械方式将磷霉素钠和柠檬酸混 合过程也要耗能；(2)生产周期长按GMP (药品生产质量管理规范)要求，磷霉素钠无菌粉、 柠檬酸无菌粉及注射用磷霉素钠都要有14天的无菌检验期，即生产周期最短需要28天；质量控制难度大上述3个步骤的无菌操作，导致产品被污染的几率增加，使产品质量 控制难度增大；(4)生产区域过大生产柠檬酸无菌粉、将磷霉素钠无菌粉与柠檬酸无菌粉 混合过程都需要占用相当大的生产区域，而且必需是无菌控制区，检验周期长亦需要较大 的储存区域；(5)在产资金占用多由于生产周期过长，造成在产资金过多；(6)生产成本 高上述5个方面的缺陷都导致注射用磷霉素钠的生产成本过高。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种，以克服现有技术方法耗 能高、生产周期长、质量控制难度大、生产区域过大、在产资金占用多及生产成本高的缺陷。本专利技术的目的是通过以下技术方案来实现本专利技术所述的一种，包括以下步骤1)在搅拌情况下，向蒸馏水中加入氢氧化钠，控制过程温度不超过45°c，继续搅拌，将 温度控制在10 15°C，加入左盐，升温到36 39°C，保温，其中所述左盐与蒸馏水的质量 比为1 0. 75，左盐与氢氧化钠折纯的质量比为1 0. 2905 0. 2945 ；2)将步骤1)得到的料液转移至分液漏斗中，在室温下静置、分层，收集下层的钠盐液；3)在室温下，一边搅拌，一边向钠盐液中滴加柠檬酸饱和溶液，加入活性炭继续搅拌，脱色、过滤，其中所述左盐与柠檬酸折纯的质量比为1 :0. 015，左盐与活性炭的质量比为 1 0. 04 ；4)将步骤3)得到的滤液除菌过滤后，在搅拌的情况下，滴加到装有经脱色、除菌过滤 的62士 2°C的无水乙醇三颈瓶中，保温，有结晶析出，过滤分离固液混合物，用62 士 2°C的经 脱色、除菌过滤的无水乙醇洗涤滤饼，得注射用磷霉素钠湿品，其中所述左盐与结晶用无 水乙醇的质量比为1 :19. 2，左盐与洗涤用无水乙醇的质量比为1 :2. 4 ；5)将所述的注射用磷霉素钠湿品在真空度为0.08 0. 09MPa、55 60°C条件下干燥 至恒重，得注射用磷霉素钠。本专利技术具有以下优点1、工艺简单，操作方便将现有技术中三步无菌操作变为一步无菌操作，简化了工艺和 操作过程。2、节能不再单独生产柠檬酸无菌粉，也不再需要固体混料过程，消除了相应各步 骤的能耗。3、生产周期短由于不再单独生产磷霉素钠无菌粉和柠檬酸无菌粉，仅注射用磷 霉素钠需要进行无菌检验，因此检验周期由原来的28天减少到14天，使生产周期缩短14 天。4、减小了质量控制的难度由于无菌控制点位数量的减少，从而使质量控制的难 度大幅度减小。5、节约生产区域，提高资源利用率由于取消了生产柠檬酸无菌粉、磷霉素钠无菌 粉和柠檬酸无菌粉混合的过程，不再需要与其相应的生产区域，检验区域也随之减小，使厂 房资源的利用率得到提高。6、减少在产资金由于生产周期的缩短，减少了在产资金，提高了资金周转率。7、减低生产成本上述节能、缩短生产周期、减少质量控制难度、节约生产区域及 减少在产资金等都在降低生产成本上得以体现。具体实施例方式实施例1 在装有搅拌器的三颈瓶中，加入15g蒸馏水，开动搅拌，加入5. 89g氢氧化钠，过程中控 制温度不超过45°C，然后降温至10 15°C，加入20g左盐(为折干后量)，过程中控制温度在 10 15°C，之后升温至36 39°C，保温1小时，将物料移至分液漏斗中，在室温下静置1小 时，分层，将下层(钠盐液)收集到装有搅拌器的三颈瓶中，开动搅拌，在室温下向其中滴加 溶解有0. 3g柠檬酸的饱和水溶液，然后向其中加入0. Sg活性炭，继续搅拌20分钟，然后过 滤，将滤液除菌过滤后滴加入开动搅拌的装有384g、62士2°C的经脱色、除菌过滤的无水乙 醇的三颈瓶中，滴加完毕后，保温45分钟，析出结晶，过滤分离固液混合物，用48g、62士2°C 的经脱色、除菌过滤的无水乙醇洗涤滤饼，然后将湿品在真空度为0. 08 0. 09MPa、温度为 55 60°C条件下干燥至恒重，得注射用磷霉素钠。实施例2:在装有搅拌器的三颈瓶中，加入15g蒸馏水，开动搅拌，加入5. 81g氢氧化钠，过程中控 制温度不超过45°C，加毕降温至10 15°C，加入20g左盐(为折干后量)，过程中控制温度在10 15°C，加毕升温至36 39°C，保温1小时，将物料移至分液漏斗中，在室温下静置 1小时，分层，将下层(钠盐液)收集到装有搅拌的三颈瓶中，开动搅拌，在室温下向其中滴加 溶解有0. 3g柠檬酸的饱和水溶液，然后向其中加入0. Sg活性炭，继续搅拌20分钟，然后过 滤，将滤液除菌过滤后滴加入开动搅拌的装有384g、62士2°C的经脱色、除菌过滤的无水乙 醇的三颈瓶中，滴加完毕后，保温45分钟，析出结晶，过滤分离固液混合物，用48g、62士2°C 的经脱色、除菌过滤的无水乙醇洗涤滤饼，然后将湿品在真空度为0. 08 0. 09MPa、温度为 55 60°C条件下干燥至恒重，得注射用磷霉素钠。实施例3: 在装有搅拌器的三颈瓶中，加入15g蒸馏水，开动搅拌，加入5. 85g氢氧化钠，过程中控 制温度不超过45°C，加毕降温至10 15°C，加入20g左盐(为折干后量)，过程中控制温度 在10 15°C，加毕升温至36 39°C，保温1小时，将物料移至分液漏斗中，在室温下静置 1小时，分层，将下层(钠盐液)收集到装有搅拌的三颈瓶中，开动搅拌，在室温下向其中滴加 溶解有0. 3g柠檬酸的饱和水溶液，然后向其中加入0. Sg活性炭，继续搅拌20分钟，然后过 滤，将滤液除菌过滤后滴加入开动搅拌的装有384g、62士2°C的经脱色、除菌过滤的无水乙 醇的三颈瓶中，滴加完毕后，保温45分钟，析出结晶，过滤分离固液混合物，用48g、62士2°C 的经脱色、除菌过滤的无水本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备注射用磷霉素钠的新方法，其特征在于，包括以下步骤：　　１）在搅拌情况下，向蒸馏水中加入氢氧化钠，控制过程温度不超过４５℃，继续搅拌，将温度控制在１０～１５℃，加入左盐，升温到３６～３９℃，保温，其中：所述左盐与蒸馏水的质量比为１：０．７５，左盐与氢氧化钠折纯的质量比为１：０．２９０５～０．２９４５；　　２）将步骤１）得到的料液转移至分液漏斗中，在室温下静置、分层，收集下层的钠盐液；　　３）在室温下，一边搅拌，一边向钠盐液中滴加柠檬酸饱和溶液，再加入活性炭继续搅拌，脱色、过滤；　　４）将步骤３）得到的滤液除菌过滤后，在搅拌的情况下，滴加到装有经脱色、除菌过滤的６２±２℃的无水乙醇的三颈瓶中，保温，有结晶析出，过滤分离固液混合物，用６２±２℃的经脱色、除菌过滤的无水乙醇洗涤滤饼，得注射用磷霉素钠湿品；　　５）将所述的注射用磷霉素钠湿品干燥至恒重，得注射用磷霉素钠。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张庆武，
申请(专利权)人：张庆武，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]