【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医学材料，具体涉及一种透明质酸凝胶及其制备方法和应用。
技术介绍
1、透明质酸是人体皮肤、软骨组织和关节润滑液的重要成分，它为一链状聚合物，由（1-β-4）d-葡萄糖醛酸和（1-β-3）n-乙酰氨基葡萄糖的双糖单位重复连接而成。得益于其无种属差异性、无免疫源性等优点，天然透明质酸被广泛应用于医学填充美容、骨关节炎的治疗以及眼部手术中。
2、例如在医学填充美容领域，透明质酸注射类项目因操作时间短、恢复速度快、效果显著备受青睐，在医美用户中的渗透率不断提升。
3、国内上市的透明质酸类产品较多，截止到2023年6月注册产品50多个，按是否进行了交联反应，可分为两大类，非交联透明质和化学交联透明质酸。非交联透明质酸代表性产品爱美客的嗨体(hearty)系列，其专利cn106215244a，产品组分为以透明质酸钠、l-肌肽、氨基酸和水溶性维生素为主要成分的复方溶液，具有抗体内自由基功效；该类产品缺点是其在体内降解快，维持时间短（约1个月）。化学交联透明质酸代表性产品艾尔建的乔雅登®系列，其专利pct/fr2004/000870，采用了大小分子透明质酸原料以1,4-丁二醇二乙醚（bdde）作为交联剂进行了化学交联，该类产品体内降解时间慢，维持时间长（约6-12个月）；该类产品不足之处是化学交联剂具有明显的副作用，在体内积累到一定程度可诱发迟发性炎症反应，如淤斑、水肿、迁移、结节、肉芽肿、感染、组织坏死等。
4、为避免化学交联剂的带来的副作用，专利cn114652896a以化学修饰后的多肽作为
5、因此，如何解决冻融透明质酸凝胶的灭菌问题，提供一种新的透明质酸凝胶的制备方法，使冻融透明质酸可以达到无菌植入性医疗器械的要求，灭菌水平达到sal=10-6，已成为目前亟待解决的技术问题。
技术实现思路
1、针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种透明质酸凝胶及其制备方法和应用。本专利技术中通过对透明质酸凝胶的制备方法进行设计，进一步通过对无菌透明质酸溶液调节ph后，进行冷冻-解冻，得到凝胶，再在特定的阻菌透析容器中调节凝胶的ph，最终制备得到灭菌水平达到sal=10-6，且符合无菌植入性医疗器械要求的透明质酸凝胶，及适用作术后防粘连材料、骨关节治疗材料或伤口愈合材料的交联透明质酸。
2、为达此目的，本专利技术采用以下技术方案：
3、第一方面，本专利技术提供一种透明质酸凝胶的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
4、（1）调节无菌透明质酸溶液的ph，得到无菌混合液；
5、（2）将步骤（1）得到的混合液进行冷冻后，解冻，并循环冷冻-解冻n次，得到凝胶，其中，n为≥1的整数；
6、（3）将步骤（2）得到的凝胶置于阻菌透析容器中，调节ph，得到所述透明质酸凝胶。
7、本专利技术通过对透明质酸凝胶的制备方法进行设计，进一步通过对无菌透明质酸溶液调节ph后，进行冷冻-解冻，得到凝胶，再在特定的阻菌透析容器中调节凝胶的ph，最终制备得到灭菌水平达到sal=10-6，达到无菌植入性医疗器械要求的透明质酸凝胶，及适用作术后防粘连材料、骨关节治疗材料或伤口愈合材料的交联透明质酸。
8、本专利技术中通过采用冻融技术制备得到了具有三维结构的透明质酸凝胶，避免了化学交联剂的使用，制备得到了对人体更安全、具有抗透明质酸酶酶解性能、在体内维持时间更久的透明质酸凝胶。
9、本专利技术中，通过将冻融后的具有三维结构的凝胶置于特定的阻菌透析容器中，调节其ph为中性，避免了在调节冻融凝胶ph过程中，微生物的混入，解决冻融透明质酸凝胶工业化灭菌问题的技术，使冻融后的透明质酸凝胶产品达到无菌植入性医疗器械的灭菌水平（sal=10-6）。需要说明的是，本专利技术步骤（1）中，调节无菌透明质酸溶液进行湿热灭菌后，调节的ph时，需要在控菌条件下进行，以得到无菌混合液。
10、以下作为本专利技术的优选技术方案，但不作为对本专利技术提供的技术方案的限制，通过以下优选的技术方案，可以更好的达到和实现本专利技术的目的和有益效果。
11、作为本专利技术的优选技术方案，所述无菌透明质酸溶液中透明质酸的质量浓度为0.1%~10%（例如可以是0.1%、0.5%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%或10%、等），优选为0.5%~5%，更优选为1.0%~3%。
12、本专利技术中，通过控制无菌透明质酸溶液的质量浓度在特定的范围内，可制备得到性能优异的、具有三维网络结构的透明质酸凝胶。若无菌透明质酸溶液中透明质酸的质量浓度过低，在冻融过程（冷冻-解冻过程）中，氢键浓度过低，难以得到具有三维结构的凝胶；若无菌透明质酸溶液中透明质酸的质量浓度过高，透明质酸难以完全溶解，难以得到均一的透明质酸溶液，不利于获得三维网络结构的透明质酸凝胶。
13、优选地，所述透明质酸溶液的溶剂包括注射用水、无菌注射用水。
14、需要说明的是，无菌注射用水即为灭菌注射用水。
15、优选地，所述透明质酸溶液采用如下方法制备得到，所述方法包括如下步骤：
16、在至少百级层流下，将无菌透明质酸分散于无菌注射用水中，得到无菌透明质酸溶液；
17、或者，在至少万级净化车间，将透明质酸分散于注射用水中，湿热灭菌，得到无菌透明质酸溶液。
18、优选地，所述透明质酸的重均分子量为1万~350万，例如可以是1万、5万、10万、40万、70万、100万、150万、200万、250万、280万、320万或350万。
19、本专利技术中，通过控制透明质酸的重均分子量在特定的范围内，可制备得到性能优异的凝胶。透明质酸的重均分子量越高，冻融过程物理缠绕程度越大，形成的凝胶力学性能越好。
20、需要说明的是，本专利技术中，透明质酸溶液可由一种透明质酸分散于注射用水中制备得到，也可由不同重均分子量的透明质酸分散于注射用水制备得到。
21、优选地，所述分散的方法包括搅拌、均质分散、超声分散。
22、作为本专利技术的优选技术方案，所述湿热灭菌的温度为110~121℃，例如可以是110℃、111℃、112℃、113℃、114℃、115℃、116℃、117℃、118℃、119℃或121℃等。
23、优选地，所述湿热灭菌的时间为15 min ~30 min，例如可以是15 min、17 min、18min、20 min、22 min、24 min、25 min、27 min或3本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种透明质酸凝胶的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的透明质酸凝胶的制备方法，其特征在于，所述无菌透明质酸溶液中透明质酸的质量浓度为0.1%~10%；
3.根据权利要求1所述的透明质酸凝胶的制备方法，其特征在于，所述湿热灭菌的温度为110℃~121℃；
4.根据权利要求1所述的透明质酸凝胶的制备方法，其特征在于，步骤（1）调节无菌透明质酸溶液的pH的方法包括：将盐酸溶液经滤膜注入无菌透明质酸溶液中，混合均匀，至pH≤3.0，所述滤膜的孔径≤0.22 μm；
5.根据权利要求1所述的透明质酸凝胶的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述冷冻的温度为-200℃~ -2℃；
6.根据权利要求1所述的透明质酸凝胶的制备方法，其特征在于，步骤（3）所述阻菌透析容器包括阻菌透析袋或滤芯；
7.根据权利要求1所述的透明质酸凝胶的制备方法，其特征在于，所述制备方法具体包括如下步骤：
8.一种透明质酸凝胶，其特征在于，所述透明质酸凝胶由如权利要求1-7任一项所述的透明质酸凝胶的
9.一种如权利要求8所述的透明质酸凝胶的应用，其特征在于，所述透明质酸凝胶用于制备透明质酸凝胶颗粒或透明质酸干膜；
10.一种透明质酸凝胶注射剂，其特征在于，所述透明质酸凝胶注射剂包括如权利要求8所述的透明质酸凝胶和透明质酸溶液。
11.根据权利要求10所述的透明质酸凝胶注射剂，其特征在于，所述透明质酸凝胶注射剂中，所述透明质酸凝胶和所述透明质酸溶液的质量比为(0.3~9):1；
12.根据权利要求10所述的透明质酸凝胶注射剂，其特征在于，所述透明质酸凝胶注射剂中还包括功能组分溶液；
13.一种如权利要求10-12任一项所述的透明质酸凝胶注射剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
...【技术特征摘要】
1.一种透明质酸凝胶的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的透明质酸凝胶的制备方法，其特征在于，所述无菌透明质酸溶液中透明质酸的质量浓度为0.1%~10%；
3.根据权利要求1所述的透明质酸凝胶的制备方法，其特征在于，所述湿热灭菌的温度为110℃~121℃；
4.根据权利要求1所述的透明质酸凝胶的制备方法，其特征在于，步骤（1）调节无菌透明质酸溶液的ph的方法包括：将盐酸溶液经滤膜注入无菌透明质酸溶液中，混合均匀，至ph≤3.0，所述滤膜的孔径≤0.22 μm；
5.根据权利要求1所述的透明质酸凝胶的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述冷冻的温度为-200℃~ -2℃；
6.根据权利要求1所述的透明质酸凝胶的制备方法，其特征在于，步骤（3）所述阻菌透析容器包括阻菌透析袋或滤芯；
7.根据权利要求1所述的透明质酸凝胶的制备...
【专利技术属性】
技术研发人员：梅廷振，鲁手涛，李春明，李晓萌，殷敬华，
申请(专利权)人：上海威高医疗技术发展有限公司，
类型：发明
国别省市：
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