【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物合成，尤其是涉及一种单硝基异山梨酯衍生物及其制备方法与应用。
技术介绍
1、靶向共价修饰已成为一种有效的药物发现方法，这些药物通过与特定蛋白质的独特半胱氨酸等残基发生不可逆或不可逆迈克尔加成反应，从而与靶标产生结合作用。通过这一策略可以提高同一家族蛋白质的配体结合选择性，增加具有浅结合位点靶蛋白的亲和力，增强了药物发现的成功率。cd47-sirpα通路是调节自身免疫系统，促进吞噬细胞的吞噬功能以达到抗肿瘤效果的通路之一。
2、cd47-sirpα通路小分子抑制剂rrx-001能与吞噬细胞上cd47靶点上的半胱氨酸残基进行共价结合，已被证明可以有效的激活自身免疫，目前已进入iii期临床试验。rrx-001化学结构中含有两个硝基基团，研究表明rrx-001的一种可能的抗肿瘤作用机制是作为一氧化氮供体发挥抗肿瘤活性。文献调研发现一氧化氮可以调控肿瘤发展的信号通路，高浓度一氧化氮能够介导巨噬细胞的对肿瘤细胞的吞噬，在细胞内生成n/o自由基激活p53等表达从而诱导肿瘤细胞的凋亡。单硝酸异山梨酯是缓解心绞痛的有效药物之一，其机制是作为一氧化氮供体产生药效，因此，以单硝酸异山梨酯作为先导化合物，引入共价结合片段，有望在抗肿瘤药物合成领域获得新进展。
技术实现思路
1、本专利技术的目的就是为了提供一种单硝基异山梨酯衍生物及其制备方法与应用。
2、本专利技术的目的可以通过以下技术方案来实现：一种单硝基异山梨酯衍生物，具有如下所示结构：
3、>
4、其中，r为以下结构中的一种：
5、
6、优选地，所述r为以下结构：
7、
8、一种上述单硝基异山梨酯衍生物的制备方法，在碱三乙胺(et3n)和催化剂4-二甲氨基吡啶(dmap)的作用下，将5-单硝酸异山梨酯与酰氯或磺酰氯化合物反应，制得所述单硝基异山梨酯衍生物zm532-zm536。
9、
10、(a)acyl chloride，dcm，et3n，dmap
11、优选地，所述酰氯或磺酰氯化合物包括氨基磺酰氯、乙烯基磺酰氯、对甲苯磺酰氯、丙烯酰氯、甲基丙烯酰氯。
12、优选地，反应温度为0～50℃，反应时间为1～8h。
13、进一步优选地，反应温度为20～25℃，反应时间为3～4h。
14、优选地，所述酰氯或磺酰氯化合物与5-单硝酸异山梨酯的摩尔比为(1～5)：1。
15、进一步优选地，所述酰氯或磺酰氯化合物与5-单硝酸异山梨酯的摩尔比为(3～4)：1。
16、优选地，向5-单硝酸异山梨酯中加入二氯甲烷(dcm)、三乙胺和4-二甲氨基吡啶，最后加入酰氯或磺酰氯化合物进行反应。
17、进一步优选地，所述三乙胺、4-二甲氨基吡啶与5-单硝酸异山梨酯的摩尔比为(1～5)：(0.1～1)：1。
18、更进一步优选地，所述三乙胺、4-二甲氨基吡啶与5-单硝酸异山梨酯的摩尔比为(2～4)：(0.5～0.8)：1。
19、优选地，反应后抽滤，滤液旋干过柱得白色固体产物，即为所述单硝基异山梨酯衍生物。
20、一种上述单硝基异山梨酯衍生物的应用，将所述单硝基异山梨酯衍生物用于制备抗肿瘤药物。
21、与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：
22、1.本专利技术基于共价抑制剂设计思路，设计合成出多个全新结构化合物，有利于抗肿瘤药物的研发；
23、2.本专利技术zm533对于a549细胞株具有较好的抗肿瘤活性，有望在制备抗肺癌药物中得到应用；
24、3.本专利技术制备方法简单，原料易得，易于规模化生产。
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1.一种单硝基异山梨酯衍生物，其特征在于，具有如下所示结构：
2.根据权利要求1所述的单硝基异山梨酯衍生物，其特征在于，所述R为以下结构：
3.根据权利要求1～2任一项所述的单硝基异山梨酯衍生物的制备方法，其特征在于，在三乙胺和催化剂4-二甲氨基吡啶的作用下，将5-单硝酸异山梨酯与酰氯或磺酰氯化合物反应，制得所述单硝基异山梨酯衍生物。
4.根据权利要求3所述的单硝基异山梨酯衍生物的制备方法，其特征在于，所述酰氯或磺酰氯化合物包括氨基磺酰氯、乙烯基磺酰氯、对甲苯磺酰氯、丙烯酰氯、甲基丙烯酰氯。
5.根据权利要求3所述的单硝基异山梨酯衍生物的制备方法，其特征在于，反应温度为0～50℃，反应时间为1～8h。
6.根据权利要求3所述的单硝基异山梨酯衍生物的制备方法，其特征在于，所述5-单硝酸异山梨酯与酰氯或磺酰氯化合物的摩尔比为1：(1～5)。
7.根据权利要求3所述的单硝基异山梨酯衍生物的制备方法，其特征在于，向5-单硝酸异山梨酯中加入二氯甲烷、三乙胺和4-二甲氨基吡啶，最后加入酰氯或磺酰氯化合物进行反应。
...【技术特征摘要】
1.一种单硝基异山梨酯衍生物，其特征在于，具有如下所示结构：
2.根据权利要求1所述的单硝基异山梨酯衍生物，其特征在于，所述r为以下结构：
3.根据权利要求1～2任一项所述的单硝基异山梨酯衍生物的制备方法，其特征在于，在三乙胺和催化剂4-二甲氨基吡啶的作用下，将5-单硝酸异山梨酯与酰氯或磺酰氯化合物反应，制得所述单硝基异山梨酯衍生物。
4.根据权利要求3所述的单硝基异山梨酯衍生物的制备方法，其特征在于，所述酰氯或磺酰氯化合物包括氨基磺酰氯、乙烯基磺酰氯、对甲苯磺酰氯、丙烯酰氯、甲基丙烯酰氯。
5.根据权利要求3所述的单硝基异山梨酯衍生物的制备方法，其特征在于，反应温度为0～50℃，反应时间为1～8h。
6.根据权利要求3所述的单硝基异山梨酯衍生物的制备方法...
【专利技术属性】
技术研发人员：吴岳林，王勇闯，汤文敏，杨航，吕荣雪，缪震元，
申请(专利权)人：上海应用技术大学，
类型：发明
国别省市：
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