【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化学、放射性药物化学和临床核医学，尤其涉及靶向psma的euk二聚体化合物及其药用盐和应用。
技术介绍
1、dota(1,4,7,10-四乙酸-1,4,7,10-四氮杂环十六烷)是一种常用的螯合基团，可以与多种放射性核素形成稳定的配合物，在肿瘤诊断和治疗中具有重要的优势。其高稳定性、强亲和力、多功能性和生物兼容性使得dota螯合物成为诊断靶向分子和放射性核素治疗的理想选择。dota及其衍生物除了可以螯合68ga形成稳定配合物外，还可以与多种金属放射性核素形成稳定的配合物，如177lu、111in、44sc、47sc、64cu、90y、90y、225ac、213bi、149tb或212pb等。
2、68ga可通过68ge-68ga发生器获得，具有使用方便、标记简单、耗时短、效率高等优点，广泛应用于正电子显像剂，如[68ga]psma-11是第一个被fda批准的前列腺癌小分子显像剂，也是目前应用最广泛的psma显像剂之一。
3、177lu(β-发射体，半衰期为6.65天)，完全通过β-发射衰变，释放低能电子并共同发射低能γ射线。β线具有较短的穿透能力，适合用于局部治疗而不会对周围正常组织造成过多的伤害，同时也可用于spect成像和放射性核素治疗的剂量测定。如[177lu]psma-617，已于2022年3月获得fda批准，用于治疗进行性psma阳性转移性去势抵抗性前列腺癌(mcrpc)。
4、前列腺癌(pca)是全球老年男性中最常见的恶性肿瘤之一，且在世界范围内，前列腺癌的发病率
5、从1996年jackson等参考psma底物n-乙酰基-l-天冬氨酰-l-谷氨酸(naag)的结构，设计了第一类psma小分子抑制剂以来，人们开发并报道许多基于小分子的psma抑制剂，其中，基于谷氨酸脲基类(euk)药效团的化合物已经广泛应用于临床，包括[18f]dcfpyl、[18f]psma-1007、[68ga]psma-11、[177lu]psma-617等。有了这些核医学成像手段的辅助，为前列腺癌的精确分期和生化复发病灶的精确定位，以及晚期去势抗性前列腺癌的治疗带来了更多的希望。
6、psma靶向核医学分子影像检查已是前列腺癌分期、生化复发检测的关键技术，成为各国学术专业委员会的专家共识；psma靶向核素治疗也成为许多耐药型重度晚期mcrpc患者的最后希望。因此，开发新型的具有良好的psma亲和力和体内药代动力学性质的诊疗一体化探针分子，将为前列腺癌病灶的检测和核素治疗提供高效的工具，具有广阔的应用前景。
技术实现思路
1、本专利技术提供了一种euk二聚体化合物或其药用可接受的盐，所述euk二聚体化合物的结构如式(i)所示：
2、
3、其中，z为可螯合放射性核素或对应的稳定同位素的螯合基团；
4、w为psma靶向配体
5、r1、r2分别不存在或各自独立地为n为1-12的整数。
6、本专利技术发现，上述结构的euk二聚体化合物具有高活性和良好的psma亲和力，具有高肿瘤靶/非靶比值，在放射性核素标记后，通过荷瘤鼠体内micro-pet/ct实验表明，其主要通过肾脏排谢，而在非靶组织和器官代谢快、摄取低，具有良好的体内药代动力学性质，能够精准地用于前列腺癌及相关疾病的诊断、检测以及治疗中。
7、优选地，z选自以下一种：
8、
9、
10、其中，m1、m2或m3各自独立地为放射性核素或对应的稳定同位素。
11、优选地，m1为68ga3+、67ga3+、177lu3+、44sc3+、47sc3+、64cu2+、86y3+、89zr3+、90y3+、111in3+、212pb2+、212bi3+、213bi3+或225ac3+放射性核素或对应的稳定同位素；m2为[al18f]2+、68ga3+、67ga3+、177lu3+、44sc3+、47sc3+、64cu2+、86y3+、89zr3+、90y3+、111in3+、212bi3+、213bi3+或225ac3+放射性核素或对应的稳定同位素；m3为68ga3+、67ga3+或111in3+放射性核素或对应的稳定同位素。
12、优选地，z为trap、nopo、pcta、dfo、dtpa、chx-dtpa、aazta、dedpa中的任一种与氧代do3a组成的螯合基团。
13、进一步，本专利技术提供了一种psma靶向抑制剂，其中含有上述任一实施方案中的euk二聚体化合物或其药用可接受的盐。
14、进一步，本专利技术提供了靶向psma的显像剂，其中含有上述任一实施方案中的euk二聚体化合物或其药用可接受的盐。
15、进一步，本专利技术提供了一种药物，其中含有上述任一实施方案中的euk二聚体化合物或其药用可接受的盐；所述药物用于前列腺癌的诊断、分期、治疗或疗效评估。
16、进一步，本专利技术提供了一种试剂或试剂盒，其中含有上述任一实施方案中的euk二聚体化合物或其药用可接受的盐。
17、进一步，本专利技术提供了上述任一实施方案中的euk二聚体化合物或其药用可接受的盐在制备psma靶向抑制剂或显像剂中的应用。
18、进一步，本专利技术提供了上述任一实施方案中的euk二聚体化合物或其药用可接受的盐在制备药物或试剂或试剂盒中的应用；
19、所述药物、或试剂或试剂盒用于前列腺癌的诊断、分期、治疗或疗效评估。
20、与现有技术相比，本专利技术的有益效果在于：
21、本专利技术提供了一种新的靶向psma的euk二聚体化合物，该类化合物与前列腺特异性膜抗原具有很高的亲和性，具有良好的体内药代动力学性质，适合用于前列腺癌诊断、分期、治疗和疗效评估。
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1.一种EuK二聚体化合物或其药用可接受的盐，其特征在于，所述EuK二聚体化合物的结构如式(I)所示：
2.根据权利要求1所述的EuK二聚体化合物或其药用可接受的盐，其特征在于，Z选自以下一种：
3.根据权利要求2所述的EuK二聚体化合物或其药用可接受的盐，其特征在于，M1为68Ga3+、67Ga3+、177Lu3+、44Sc3+、47Sc3+、64Cu2+、86Y3+、89Zr3+、90Y3+、111In3+、212Pb2+、212Bi3+、213Bi3+或225Ac3+放射性核素或对应的稳定同位素；M2为[Al18F]2+、68Ga3+、67Ga3+、177Lu3+、44Sc3+、47Sc3+、64Cu2+、86Y3+、89Zr3+、90Y3+、111In3+、212Bi3+、213Bi3+或225Ac3+放射性核素或对应的稳定同位素；M3为68Ga3+、67Ga3+或111In3+放射性核素或对应的稳定同位素。
4.根据权利要求1所述的EuK二聚体化合物或其药用可接受的盐，其特征在于，Z为TRAP、NOPO、PCTA、DFO、DTPA、C
5.一种PSMA靶向抑制剂，其特征在于，其中含有权利要求1～4中任一项所述的EuK二聚体化合物或其药用可接受的盐。
6.一种靶向PSMA的显像剂，其特征在于，其中含有权利要求1～4中任一项所述的EuK二聚体化合物或其药用可接受的盐。
7.一种药物，其特征在于，其中含有权利要求1～4中任一项所述的EuK二聚体化合物或其药用可接受的盐；所述药物用于前列腺癌的诊断、分期、治疗或疗效评估。
8.一种试剂或试剂盒，其特征在于，其中含有权利要求1～4中任一项所述的EuK二聚体化合物或其药用可接受的盐。
9.权利要求1～4中任一项所述的EuK二聚体化合物或其药用可接受的盐在制备PSMA靶向抑制剂或显像剂中的应用。
10.权利要求1～4中任一项所述的EuK二聚体化合物或其药用可接受的盐在制备药物或试剂或试剂盒中的应用；
...【技术特征摘要】
1.一种euk二聚体化合物或其药用可接受的盐，其特征在于，所述euk二聚体化合物的结构如式(i)所示：
2.根据权利要求1所述的euk二聚体化合物或其药用可接受的盐，其特征在于，z选自以下一种：
3.根据权利要求2所述的euk二聚体化合物或其药用可接受的盐，其特征在于，m1为68ga3+、67ga3+、177lu3+、44sc3+、47sc3+、64cu2+、86y3+、89zr3+、90y3+、111in3+、212pb2+、212bi3+、213bi3+或225ac3+放射性核素或对应的稳定同位素；m2为[al18f]2+、68ga3+、67ga3+、177lu3+、44sc3+、47sc3+、64cu2+、86y3+、89zr3+、90y3+、111in3+、212bi3+、213bi3+或225ac3+放射性核素或对应的稳定同位素；m3为68ga3+、67ga3+或111in3+放射性核素或对应的稳定同位素。
4.根据权利要求1所述的euk二聚体化合物或其药用可接受的盐，其...
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